将疾病进展风险降低61%！泽璟制药多纳非尼最新3期临床数据揭晓

10月18日，泽璟制药宣布，其新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）多纳非尼将携DIRECTION研究以口头报告形式亮相美国甲状腺协会（ATA）年会。这是一项3期多中心临床研究，旨在进一步评价多纳非尼治疗中国局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的有效性和安全性。本次DIRECTION研究表明，多纳非尼较安慰剂降低了61%疾病进展风险。

甲苯磺酸多纳非尼片是泽璟制药开发的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。临床前药理学研究证实，该药既可抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，从而发挥多重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。

据泽璟制药新闻稿介绍，在结构方面，多纳非尼是索拉非尼的氘化衍生物，具有生物学活性的多纳非尼血浆暴露量更高，半衰期更长，抗肿瘤活性显著增强，同时代谢途径或代谢产物比例也明显改变，这可能是多纳非尼药物安全性改善的重要原因之一。多纳非尼目前已经在中国获批两项适应症，分别用于一线治疗晚期肝细胞癌，以及治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。

早先，多纳非尼已经在治疗局部晚期/转移性RAIR-DTC的2期研究中显示出良好的疗效和耐受性。本次报告的3期DIRECTION研究旨在进一步评价多纳非尼治疗中国RAIR-DTC患者的有效性和安全性，主要研究者为北京协和医院林岩松教授和南京中医药大学金陵医院秦叔逵教授。在本次ATA年会上，研究者主要针对研究中的生化反应（BR）结果进行报告。据介绍，对于分化型甲状腺癌患者，甲状腺球蛋白（Tg）或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平是动态风险分层系统中的重要指标，若Tg或TgAb不断升高，则患者的复发风险也会随之升高。在DIRECTION研究中，BR被定义为Tg水平降低≥25%。

DIRECTION研究在中国37个中心开展完成，截至2021年2月共纳入191名患者。研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括根据Tg变化判断的BR和安全性等。独立数据监查委员会（IDMC）对期中分析结果审核后，判定其有效性和安全性结果符合预期，获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）同意提前结束。

具体而言，在主要终点方面，经独立评审委员会（IRC）评估，多那非尼组的中位PFS明显长于安慰剂组（12.9个月 vs 6.4个月）。在次要终点方面，多那非尼组的BR率显著高于安慰剂组（61.72% vs 12.7%）；从治疗开始至BR的中位时间为0.95个月，而根据RECIST 1.1评估的至结构反应（SR）的中位时间为1.84个月；多纳非尼组的中位BR持续时间尚未达到，而安慰剂组为1.84个月，同时两组的中位SR持续时间分别为16.53个月和不可评估。此外，在多纳非尼组有43.8%的患者发生≥3级治疗相关不良事件，最常见的是高血压和手足皮肤反应，≥3级蛋白尿的发生率仅为1.6%，未观察到与治疗相关的死亡。

图片来源123RF

据林岩松教授和秦叔逵教授两位专家解读，RAIR-DTC是当前制约甲状腺癌生存率进一步提升的关键因素，已经成为临床诊治中的难点和重点。本次DIRECTION研究表明，多纳非尼较安慰剂降低了61%疾病进展风险。从检查指标看，从治疗开始到BR的中位时间不到0.95个月，而中位持续时间仍未达到，这表明多纳非尼可更快地降低Tg水平，并且持续降低患者的复发风险，在一定程度上解释了多纳非尼的PFS显著获益。在安全性方面，该研究中≥3级的蛋白尿发生率仅为1.6%，表明多纳非尼的安全性较高，这对提高患者的长期用药依从性具有重大意义。

甲状腺癌是最为常见的一种内分泌恶性肿瘤，发病率在全球范围内呈现逐年升高的趋势。其中，分化型甲状腺癌（DTC）占比高达95%，多数DTC患者经规范化治疗后预后良好，但仍有约5%~20%的患者发生复发转移，约2/3的远处转移患者摄碘能力丧失，最终发展为碘难治性DTC（RAIR-DTC），其10年生存期不足10%。

希望多纳非尼后续研究顺利进行，早日为更多患者带来创新的治疗选择。

内容团队报道

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