罗氏TIGIT再败肺癌，联用PD-1/CTLA-4双抗可行？

——快 讯——

近两年，罗氏的日子不好过。先是架构一直在调整，推出的生态圈等新玩法，都凸显出这家老牌药企在寻求突破。另外更焦虑的是新产品的失利消息。特别是后PD-1时代有利的竞争靶点TIGIT。

2022年5月11日，罗氏宣布，TIGIT抑制剂Tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）vs. 阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期SKYSCRAPER-01研究未达到无进展生存期（PFS）的共同主要终点。在首次分析中，另一个共同主要终点总生存期 (OS) 尚未成熟，罗氏表示该研究将继续进行，直到下一次按指定计划的分析。

2022年3月29日，罗氏/基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化疗联合治疗小细胞肺癌的三期临床SHYSCRAPER-02没有达到无进展生存期（PFS）的主要终点。

两项研究PFS的失利，确实将TIGIT这个靶点蒙上了研发的黑影，也让人好奇默沙东的进度如何（截止到2022年3月，默沙东已经注册了四项抗PD-1单抗+抗TIGIT单抗联合治疗的三期临床研究）。

——TIGIT联合双抗——

但对于II期研究数据亮眼，而且在III期研究中有获益趋势的TIGIT单抗，基本上还是不会轻易被放弃掉，如何进一步筛分人群和联用方案，自然是未来首要考量的。未来绝对是多靶点精准肿瘤治疗时代，双抗及多靶点联合方案都是探寻的出路，如何选择合理的靶点组合自然是研发成功的重中之重。

目前，最具成功像的还是PD-1/CTLA-4双抗，PD-L1/CTLA-4双抗，且康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗在肺癌领域的PFS已经阳性，无疑对于罗氏的TIGIT和PD-L1组合方案带来一些启发。而国内的康方生物已经开始尝试PD-1/CTLA-4双抗联用TIGIT单抗。

AK127是康方生物自主研发的靶向TIGIT的新型人源化IgG1k单克隆抗体药物，可有效地阻断TIGIT号通路介导的免疫抑制，增强免疫细胞激活。AK127单药展现出良好的药理学活性，而与卡度尼利（PD-1/CTLA-4双特异性抗体，AK104）联用更显示了卓越的协同增效效应。

AK127与卡度尼利（PD-1/CTLA-4双抗，AK104）联用，抗肿瘤活性显著

在动物试验中，AK127可抑制BALB/c-hPD-1/hTIGIT转基因小鼠的肿瘤生长。且与单独使用AK127或卡度尼利相比，在AK127+AK104联合处理的小鼠中观察到对肿瘤体积生长的更显著的抑制。

这种联用方案，也凸显出TIGIT靶点未来研发的思路，其实是与LAG3相类似的，单抗单打不行，联合显示良好疗效。正如单用弃子，联用王者丨LAG-3+PD-1抗体联合疗法获FDA批准上市一文所归纳过的。LAG3靶点，也是屡遭挫折之后，联合PD-1单抗之后，涅槃重生。期冀TIGIT还能通过组合方案的探索，重获新生。

——国内布局Biotech企业——

君实生物（合作）

君实生物与 Coherus 扩大肿瘤免疫领域合作，Coherus 已启动行使 JS006（君实生物自主研发的抗 TIGIT 单抗）在美国和加拿大的许可选择权的程序。Coherus 将向君实生物支付 3500 万美元首付款，最高达 2.55 亿美元的开发、申报和销售里程碑付款，以及产品销售净额 18% 的销售分成。预计交易将在适用法律要求的政府手续完毕后完成。

百济神州（合作）

2020年12月30日，据CDE官网临床默示许可栏公示百济神州的TIGIT单克隆抗体BGB-A1217获批了三项临床适应症，分别为晚期鼻咽癌、食管鳞状细胞癌、宫颈癌。

2021 年末，百济神州也与 PD-1 合作伙伴诺华扩大了合作，诺华以潜在总额超过 28 亿美元的价格获得了百济的在研 TIGIT 抑制剂 ociperlimab 在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本进行开发、生产和商业化的选择权。

康方生物（自研）

康方生物的 AK127 首次在国内申报临床，该药同样是一款 TIGIT 单抗。不过该药此前已经在国外启动 I 期临床。2021 年 10 月 22 日，康方生物宣布 AK127 联合 PD-1/CTLA-4 双抗 AK104 治疗晚期或转移性实体瘤的 I 期临床试验在澳大利亚完成首例患者给药。

来自CDE 官网

目前全球尚无TIGIT抗体获批上市，有十余款TIGIT抗体进入临床。国际制药巨头Roche，BMS，MSD等在这一靶点领域有管线布局。但该靶点也有不少企业放弃研发，是一个较为有争议的靶点。下面再回顾下TIGIT这个靶点的主要机制，期冀寻求失利或成功的可能性。

——TIGIT介绍——

TIGIT息

TIGIT-PVR号通路（来源Cancer Cell. 2014;26(6):923-937）

TIGIT是一种在肿瘤浸润淋巴细胞中高表达的共抑制受体，这些淋巴细胞包括效应和调节CD4+T细胞、效应CD8+T细胞以及NK细胞。TIGIT与其同源配体PVR的结合直接抑制淋巴细胞激活。TIGIT和PVR广泛表达在不同类型的实体瘤中，说明TIGIT-PVR号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制，是继PD-1/PD-L1之后的新型免疫检查点。

中国科学技术大学田志刚、孙汭教授课题组曾在《NatureImmunology》杂志发表过关于TIGIT的研究成果。他们发现肿瘤发展过程中由于TIGIT的存在，NK细胞经常处于耗竭状态，而只有一小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4，这意味着单纯使用PD-1抑制剂并不会恢复大多数NK细胞的战斗力，使用动物模型验证后发现，抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并可用于多种肿瘤的免疫治疗。

以下个人观点

帕博丽珠单抗联合仑伐替尼的失利

2021 ESMO免疫肿瘤学大会公布了III期LEAP-007（NSCLC）的OS阴性结果,帕博利珠单抗联合仑伐替尼不如联合安慰剂,提示这种方案在一线使用应慎重(ESMO IO 2021120O)。

在ORR提高方面显著优势的“可乐组合”的，在非小细胞肺癌和尿路上皮癌都失败了，对于正在进行中的其他各项免疫药物为基石的试验都提出了新的挑战。也为LEAP项目中正在进行的其他试验产生了一丝阴云。

PD-L1/TGFβ双抗

2021年 8月23日，默克宣布，根据独立数据监察委员会（IDMC）进行的一次数据审查，默克决定终止II期INTR   BTC 055研究。该研究旨在评估bintrafusp alfa（M7824）联合吉西他滨（gemcitabine）+顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌（BTC）患者。

2021年3月16日），德国默克宣布其PD-L1/TGF-β双抗M7824（bintrafusp alfa）二线治疗胆管癌Ⅱ期临床NTR   BTC047中未达到主要终点，宣告失败。

可乐组合和PD-L1/TGFβ双抗两者有相似之处，PD-L1和TGFβ都在肿瘤微环境中高度表达，仑伐替尼是多靶点抑制剂，有效抑制VEGF和FGFR受体，两者的缩瘤效果一定是明显的，但人体是精妙的，过渡性压制这些细胞因子和受体，会否导致补偿机制的发生，在肿瘤患者长期生存上显示不出优异的结果？

那你再看PD-L1和TIGIT的组合，是否更聚焦于肿瘤微环境中？如若上游的T细胞激活通路受阻，肿瘤微环境再多的努力都于事无补。纯粹个人看法，不构成任何建议。