泽布替尼全球3期头对头研究达到PFS优效性，再证同类最优潜力

2022年10月12日，百济神州（纳斯达克代码BGNE；香港联交所代码06160；上交所代码688235）宣布，在全球3期头对头ALPINE试验的终期分析中，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，百悦泽®（泽布替尼）对比亿珂®（伊布替尼），达到无进展生存期（PFS）的优效性结果。泽布替尼总体耐受性良好，本次分析显示的安全性结果与既往报告中一致。

由此，泽布替尼成为全球首个且唯一在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，“头对头”对比伊布替尼，在PFS方面达到优效性的BTK抑制剂。PFS是CLL治疗中的重要指标之一，在评估患者长期治疗的疗效和生活质量方面具有参考意义。此次ALPINE研究在PFS终期分析中取得积极结果，也再次印证了泽布替尼作为“同类最优”药物的治疗潜力。据介绍，本次PFS终期分析的详尽数据将在未来的相关专业文献以及医学大会上进一步公布。

百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士此前曾在采访中表示“进行头对头试验不仅需要勇气，还需要过硬的药物。我们相，泽布替尼作为一款差异化、高选择性的新型BTK抑制剂，具备‘同类最优’的治疗潜力，而头对头试验便是最好的验证办法。”

“优效性”成果验证治疗潜力，惠及全球更多患者

泽布替尼是百济神州自主研发的新一代BTK抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。泽布替尼的设计旨在最大化BTK靶点占有率、最小化脱靶效应，通过更高的选择性，减少第一代BTK抑制剂由于脱靶效应带来的相关毒性，从而改善患者的治疗获益。

2019年11月，泽布替尼在获FDA授予“突破性疗法”资格后，通过“优先审评”在美国获批。2020年6月，泽布替尼获得中国国家药监局（NMPA）批准上市。目前，泽布替尼在国内共获批3项适应症并被纳入国家医保目录。

在泽布替尼立项之初，百济神州的研发团队便立志做出一款全球性的药物，并为其开展了广泛的全球性临床开发项目。作为泽布替尼的三项重磅全球3期临床试验之一，ALPINE研究启动于2018年，这项随机性、全球多中心的临床研究，旨在评估泽布替尼对比伊布替尼，用于复发或难治性（R/R） CLL/SLL患者的效果。研究共在全球范围入组了652例患者，其中60%患者来自欧洲，17%在美国，14%在中国，9%在新西兰和澳大利亚，从而确保了试验在不同人种、地域间的多样性。

ALPINE研究的主要终点为ORR，经研究者和IRC评估的ORR采用预先规定的分级评估检验，首先评估非劣效性，随后评估优效性。研究的关键次要终点包括PFS和房颤或房扑事件发生率；其他次要终点包括持续缓解时间（DoR）、总生存期（OS）以及不良事件发生率。

今年4月，百济神州公布了ALPINE研究的最终缓解评估结果，经IRC确认，泽布替尼在治疗R/R CLL/SLL患者中，取得了优于伊布替尼的ORR。同时，泽布替尼在房颤等关键安全性指标中也展现出了更高的安全性和耐受性。

而此次公布的PFS最终分析结果，则在长期疗效指标上，进一步验证了泽布替尼的治疗获益。PFS通常指的是患者从随机分组到发生疾病进展或因任何原因死亡的时间， 也是CLL治疗中的重要指标之一。CLL作为一类进展相对缓慢的血液恶性肿瘤，患者在长期治疗中的疗效和生活质量，在临床中引起了高度关注。本次ALPINE研究的PFS分析结果中，泽布替尼对比伊布替尼达到了PFS方面的优效性，这也进一步验证了泽布替尼有潜力为CLL患者带来更稳定、长期的治疗获益，以及更高的生活品质。

改善慢淋患者临床获益，国际化步伐加速拓展

淋巴瘤作为血液类恶性肿瘤中发病率最高的疾病，也是全球增长率最快的恶性肿瘤之一。而CLL是西方国家最常见的白血病类型，也是全球BTK竞争格局中最关键的适应症领域。美国国家癌症研究所（NCI）数据显示，在所有类型的白血病中，CLL约占每年新发病例的四分之一。

随着BTK在临床中得到广泛应用，在给患者带来疾病缓解的同时，治疗的安全性和耐受性也一直备受关注。今年以来，美国FDA和欧洲EMA先后发布警示，提示应用第一代BTK抑制剂伊布替尼伴随的心血管风险，而考虑到一代BTK抑制剂的毒性，2023年V1版的NCCN指南将伊布替尼在一线和二线CLL治疗推荐由“优先推荐”转移至“其他推荐”。

凭借在针对一线治疗和复发难治CLL/SLL患者中的多项3期研究取得的积极数据，泽布替尼针对CLL这类难治性疾病的临床获益得到了进一步验证。近期，在美国国家综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL更新指南（2023年第一版）中，泽布替尼被升级作为Ⅰ类优先推荐的治疗方案，即最高级别推荐。目前，泽布替尼也是唯一获得中国CSCO和美国NCCN指南双重优先推荐的新一代BTK抑制剂。

作为全球第三款获批的BTK抑制剂，泽布替尼自2019年首次获批以来，其商业化足迹迅速覆盖全球超过55个国家和地区，在包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士等多个国际市场得到认可。目前，针对CLL这一适应症，美国FDA和欧洲EMA也已受理泽布替尼的新适应症上市申请，当前正在审评中。

先行布局全球性临床开发，“头对头”挑战后来者居上

“头对头”研究是指采用临床上已使用的标准治疗药物或方法作为直接对照，在同等试验条件下开展的临床试验，可视为两种药物的“直接单挑”。通过头对头试验的直接对照，能够为医生和患者提供清晰、准确的临床证据。

此前，全球第二款上市的BTK抑制剂阿卡替尼也曾与伊布替尼在CLL中发起头对头3期研究，最终结果显示，其在PFS方面仅达到了非劣于伊布替尼的结果。而随着此次ALPINE研究结果的公布，泽布替尼也由此成为全球首个在CLL中对比伊布替尼、在PFS方面取得优效性的新一代BTK抑制剂。

开展“头对头”全球性研究不仅需要差异化的药物，更需要高瞻远瞩的战略布局和坚定投入。由于难度大、投入大、风险较高，过去国内少有企业直接发起头对头的优效性研究。

在这条少有人走的路上，百济神州凭借差异化的科学、国际化的战略，坚定布局头对头试验。ALPINE研究取得的优效性结果，充分印证了公司研发策略和布局的前瞻性。如今，百济神州已建立起强有力的研发竞争优势和广泛的全球临床开发布局，将驱动公司进一步成为全球研发领导者。

目前，百济神州已经建立了一支丰富和多元化的研发管线，拥有近40款临床阶段候选药物和商业化阶段产品，另有超过50项临床前研究项目正在推进中，其中近半数药物具备“同类首创”或“同类最优”潜力。除了已上市的三款自研药物，公司多个临床管线也正稳步推进中，覆盖包括TIGIT、BCL-2、OX40、HPK1等多个靶点。随着研发管线的持续拓宽，百济神州全球开发和医学事务团队规模已超过2,500人，正在超过45个国家和地区执行近80项临床试验，总入组受试者超过1.6万人，其中约半数来自海外。

值得关注的是，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2021年发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中明确指出，当选择阳性药物为对照组时，需要与目前临床实践中最佳治疗方案/药物进行对照。这也意味着，创新药研发的门槛将进一步提高。随着创新药产业的成熟并在更深程度上参与全球竞争，未来或将有更多企业投入“头对头”研究，而先行者迈过的足迹，也将为行业带来更多的借鉴和参考意义。