显著改善多项肝脏指标！多靶点NASH创新药物2b期临床结果积极

Axcella Therapeutics今日宣布，在研药品AXA1125，在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的EMMPACT临床2b试验中，获得积极中期结果。数据分析显示，AXA1125可帮助NASH患者在肝脏硬度、炎症与肝脂肪量这几项指标上，达成统计上显著且具临床意义的改善。

NASH是一项严重、渐进式的肝病。其成因为肝脏不能正常代谢脂类和碳水化合物，造成肝脏过多脂肪堆积而引起慢性炎症，进而造成渐进式的肝纤维化（瘢痕形成），最终导致肝硬化，甚至是肝衰竭、肝癌与死亡。对于NASH病患，晚期纤维化与产生肝脏相关疾病与死亡的风险高度相关。这些疾病的每一个（发病）节点都受到特定通路失调的影响，这可能导致一系列的症状。发生NASH常见的风险因子包含肥胖、高血脂（例如高胆固醇与甘油三酯）以及2型糖尿病。目前世界上已经有超过1亿NASH患者，然而仍没有获批用于治疗NASH的疗法。

▲AXA1125药理机制（图片来源Axcella 官方网站）

AXA1125是一种多靶点口服候选药物，是属于Axcella开发的一种内源性代谢调节剂（EMM）组合，由六个氨基酸与其他衍生物所构成。这些分子是多个代谢通路的主要调节因子。通过将它们构成不同的组合，此疗法可能恢复多个关键生物通路的稳态，提高细胞能量效率。例如此药品中的支链氨基酸（BCAA）可促进葡萄糖摄取、增加胰岛素敏感度并降低脂毒性。而其中的精氨酸（Arg）可减少氨生成与肝细胞破坏，谷氨酰胺（Gln）与精氨酸则可通过其对肠道上皮细胞的作用而减少炎症反应。N-乙酰半胱氨酸（Nac）则可通过促进谷胱甘肽（glutathione）合成与减少活性氧（ROS）而产生抗炎症作用。在今年2月美国FDA授予AXA1125治疗NASH的快速通道资格。

▲AXA1125临床数据（图片来源参考资料[3]）

EMMPACT为一全球性、双盲、安慰剂为对照组、测定剂量范围的临床2b试验，目的为检视AXA1125治疗NASH患者的安全性、耐受性与疗效。这次预定的中期分析检视了82位患者在试验12周，以及58位患者在第24周的数据。所有入组患者皆通过活检确认患有2或3级（stage）的NASH，其中有约半数病患同时患有2型糖尿病。入组患者以111的比例被随机分配，每天接受两次安慰剂、22.6 g或33.9 g的AXA1125。

▲AXA1125临床数据（图片来源参考资料[3]）

在24周时，与安慰剂组相较，高剂量组患者的肝脏硬度测量值（LSM）有显著的进步，在安慰剂、低剂量、高剂量组LSM的变化值分别为0.13、-2.01、-4.07千帕（kPa）（低剂量p=0.0992，高剂量p=0.0096）。在12、24周时皆可见到患者在丙氨酸转氨酶（ALT）水平具统计意义的改善，在经过安慰剂组数值的调整后，在低与高剂量组的ALT变化差异为-28.61%（p=0.0183）与-36.3%（p=0.0082）。此外，通过磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估患者在12周时，其肝脂肪含量与基线的差异时也发现有显著的进步。在经过安慰剂组数值的调整后，在低与高剂量组的肝脂肪含量变化为-18.98%（p=0.0082）与-21.24%（p=0.0014）。此试验数据显示AXA1125具有独特的靶向多靶点效果。

▲AXA1125临床数据（图片来源参考资料[3]）

AXA1125在试验中亦展现良好的安全性，在未来试验中会持续使用此两种剂量。与之前试验结果一致，2型糖尿病患者与非糖尿病患者的结果相似。

“我们认为12、24周的中期分析结果十分令人鼓舞，”Axcella的首席执行官Bill Hinshaw先生说道，“这些结果显示AXA1125与安慰剂相比，在24周的治疗可以在代谢、炎症与纤维化生物标志上达到统计上显著的改善，这些发现使得AXA1125具有成为NASH一线治疗药物的可能。我们将持续进行试验、收集数据。我们预计在2024年上半年报告顶线、48周的活检结果。”

参考资料

[1] Axcella Announces Positive Interim Data from Phase 2b EMMPACT Study of AXA1125 in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). Retrieved September 29, 2022 from

[2] AXA1125 Now in Phase 2a and 2b Development. Retrieved September 29, 2022 from

[3] AXA1125-101 Interim Analysis. Retrieved September 29, 2022 from

内容团队报道

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