PD-1/PD-L1之后，新一代免疫检抑制剂在研药物正在中国涌现

▎医药观澜/报道

2019年12月24日，由智康弘义生物申报的一款TIM-3抗体WBP3425注射液获得临床试验默示许可，拟用于实体瘤治疗。这是中国第3家获批临床的TIM-3抗体。

2020年1月7日，由达生物研发的TIGIT抗体IBI939在中国获得临床试验默示许可，适应症为晚期肿瘤（血液肿瘤和实体瘤）。这是首个在中国国内获批临床的TIGIT抑制剂。

无论是TIM-3抗体，还是TIGIT抑制剂，它们均是继CTLA-4和PD-1之后，免疫疗法研究领域新的免疫检抑制剂，被视为抗癌靶的“新秀”,而且这些靶在全球均无药物获批。我们很高兴到，在PD-1/PD-L1的研发热潮之后，一批新的免疫检抑制剂抗体的研发正在中国涌现。本，医药观澜选取当前备受关注的几类免疫检抑制剂，一起来它们展现出的治疗潜力，以及中国有哪些新生力量正在开拓这些新的靶领域？

1.  TIM-3抗体

自2016年Nature子刊发表章《免疫疗法再见PD-1，你好TIM-3》开始，TIM-3这一靶被更多人所关注。TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞衰竭，对肿瘤细胞杀伤过程中起到重要作用，是肿瘤免疫治疗的有效靶。研究表明，抗TIM-3单抗还有望与PD-1/PD-L1等抗体起到协同作用，用于治疗PD-1/PD-L1耐药的患者。

目前，全球尚无 TIM3抗体药物获批上市。从近期询的数据来，全球在研项目数量不到20款。其中研发进展最快的是诺华（Novartis）的MBG453和葛兰素史克（GSK）的TSR-022，目前处于2期临床阶段，均为TIM-3抗体与PD-1抗体联合疗法；礼来（Eli Lilly ）的LY3321367处于1期临床试验，也是TIM-3抗体与PD-1抗体联合治疗。由罗氏（Roche）研发的RO7121661是一种TIM-3/PD-1双特异性抗体，可靶向TIM-3和PD-1双靶。此外还有个别单药治疗的研究项目。

在中国，已经有一些公司开始布局这一靶。在智康弘义生物的TIM-3抗体 WBP3425注射液获得临床默示许可之前，中国国内仅恒瑞医药、科伦药业的产品在中国迈入临床阶段。目前迈入临床阶段的有四款

其中，由恒瑞医药研发的SHR-1702处于1期临床阶段，单药或联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤，是中国国内研发进展最快的一款产品。科伦药业控股子公司科伦博泰与安源医药共同开发的KL-A293于2019年9月获批临床。还有百济神州的BGB-A425也是一款在研TIM-3抗体。根据公开息，百济神州已经启动了一项联合替雷利珠单抗的全球1期临床研究，但在中国尚未到该药物公开的临床申报息。此外，复宏汉霖的HLX52处于临床前开发阶段。

2. TIGIT抗体

TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是主要在T细胞和NK细胞表面表达的免疫检抑制剂。TIGIT与共刺激分子CD226（DNAM-1）竞争结合配体CD155和CD112。研究发现，大多数肿瘤的NK细胞都有表达TIGIT，TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1类似，TIGIT抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂可发挥协同抗肿瘤作用。 目前，全球尚无TIGIT抗体获批上市。

目前，全球有多家跨国药企在这一靶领域有管线布局。Clinicaltrials.gov网站息显示，已经有多项登记的临床试验在评估TIGIT抗体单药或与其它的药物联合用药在多种癌症中的疗效，涉及到的TIGIT抗体包括百时美施贵宝（BMS）的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙东（MSD）旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154等。

而在中国，除了达生物，也已有多家企业投入到TIGIT抗体的研发。根据各公司官网以及公开息百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217已在中国和澳大利亚启动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的1a/1b期临床。还有复宏汉霖HLX53、君实生物的JS006和思坦维生物的mAb-7三款在研TIGIT抗体正处于临床前阶段。此外也有一些公司在进行TIGIT抗体的开发，尚未披露详细息。

3. LAG-3抗体

LAG-3全称为淋巴细胞激活基因-3，是效应T细胞和调节性T细胞表面表达的一种免疫检受体。研究表明，在癌症和慢性感染情况下，T细胞可能出现衰竭而不再对抗产生反应，且表面LAG-3的表达水平升高，而抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，从而增强对肿瘤的杀伤效果。此外，抑制LAG-3还可降低调节T细胞抑制免疫反应的功能。因此，LAG-3被认为是一个较为吸引人的靶。

根据公开资料，在全球，包括GSK、再生元（Regeneron）、百时美施贵宝（BMS）在内的多家公司均有在研的LAG-3抑制剂，也有一些公司在开发针对LAG-3与PD-1/PD-L1的双特异性抗体。

在中国，包括达生物、再鼎医药以及维立志博在内的多家公司均拥有在研LAG-3抗体。2019年12月，达生物的在研LAG-3抗体IBI110的1期临床完成首例患者给药；2019年，再鼎医药已在中国提交PD-1/LAG-3双特异性抗体MGD013注射液的临床申请。MGD013由MacroGenics公司开发，再鼎医药拥有其在大中华区的独家开发权。

4.PVRIG抗体

PVRIG是一种表达在T细胞核NK细胞表面的免疫抑制分子，在肺癌、肾癌、子宫内膜癌、乳腺癌、皮肤癌中，PVRIG或其配体PVRL2均高表达，且PVRL2在PDL-1阴性和阳性肿瘤中广泛表达。2018年7月2日，Compugen公司宣布其针对PVRIG治疗性抗体COM701获美国FDA批准进入临床试验，这是全球首个获批进入临床的针对PVRIG的抗体，拟用于治疗恶性实体瘤。

临床前研究表明，COM701靶向PVRIG能有效刺激某些癌症的抗肿瘤免疫反应，且和PD-1和TIGIT抗体具有协同作用，能够增强T细胞的功能，提高抗肿瘤反应。值得一提的是，两个月之后的2018年10月，百时美施贵宝（BMS）和Compugen宣布达成合作，评估PVRIG抗体COM701与BMS的Opdivo（nivolumab）联用的安全性和耐受性。同时BMS对Compugen进行1200万美元的股权投资。

在中国，目前尚未到靶向PVRIG的在研药物获批临床，也未到相关靶的公开研发项目。

5. VISTA抗体

在一项新的研究中，来自美国MD安德森癌症中心的研究人员鉴定出一个潜在新的免疫治疗靶标，他们发现免疫检VISTA在浸润到胰腺瘤中的免疫细胞（特别是巨噬细胞）中过量表达，相关研究结果在线发表在PNAS期刊上。VISTA成为继PVRIG和TIGIT后发现的又一个新型免疫检。VISTA，全称为V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation。

人源的VISTA主要表达在CD4+细胞、 CD8+T细胞、CD11b+ 亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞上。它对于抗呈递细胞和T细胞有抑制作用。根据公开息，目前在全球，强生公司（Johnson & Johnso）有在研的VISTA抗体处于临床阶段。在中国，尚未到有公开在研项目针对这一靶。

6. ILDR2抗体

2018年，位于以色列的Compugen公司还宣布新发现一种名为Ig样结构域受体2（Ig-like domain–containing receptor 2，ILDR2）的免疫检蛋白，并认为该蛋白有潜力成为肿瘤免疫疗法的新靶，也可与抗体Fc结构域组合成融合蛋白来治疗自身免疫性疾病。研究发现，ILDR2是负向调节T细胞应答的新型B7家族蛋白，它在免疫细胞和炎症组织中表达，具强大的T细胞抑制活性。而且，ILDR2-Fc通过调节免疫内环境稳定和重建免疫耐受性的平衡来调节免疫，这些暗示ILDR2-Fc在治疗自身免疫疾病方面的潜力。

据悉，Compugen靶向ILDR2的抗体类疗法CGEN-15001T已授权给拜耳（Bayer）公司进行免疫肿瘤学相关开发，但Compugen仍保留将ILDR2-Fc融合蛋白用于自身免疫性疾病领域的完整权利。

当然，除了这些尚未有药物上市的免疫检抑制剂，我们也一起再CTLA-4抗体和PD-1抗体/PD-L1抗体，他们已经在抗癌攻坚战中大放异彩。

7. CTLA-4抗体

CTLA-4在1987年被发现，百时美施贵宝（BMS）旗下CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（商品名Yervoy）于2011年获得美国FDA批准治疗晚期黑色素瘤，是全球首个获批上市的CTLA-4抗体药物。2019年12月26日，伊匹木单抗注射液在中国的上市申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。目前，基石药业、康宁杰瑞、达生物、和铂医药、祐和医药、昂科免疫等多家中国公司也在进行CTLA-4抗体的临床开发，涉及多种实体瘤。

8. PD-1抗体/PD-L1抗体

PD-1全称是程序性死亡受体-1，在20世纪90年代被发现。截止目前，已经有6款PD-1单抗在中国获批上市，分别为BMS 的“O药”（纳武利尤单抗）、默沙东的“K药”（帕博利珠单抗）、君实生物的拓益（特瑞普利单抗）、达生物的达伯舒（迪利单抗）、恒瑞医药的艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）以及百济神州的百泽安（替雷利珠单抗），涉及的适应症包括非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、头颈部鳞癌。此外，还有多家中国企业也在进行PD-1单抗的临床开发。

PD-L1全称是程序性死亡配体-1，是PD-1的配体。全球范围内现已有3款PD-L1抑制剂获批上市，包括阿斯利康的Imfinzi（度伐利尤单抗），罗氏的Tecentriq（atezolizumab），以及德国默克和辉瑞联合开发的Bavencio（avelumab）。阿斯利康的度伐利尤单抗于2019年12月在中国获批上市，用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、3期非小细胞肺癌患者的治疗，这是首个也是目前唯一在中国大陆获批上市的PD-L1抑制剂。

此外，在中国，罗氏的PD-L1已申报上市，基石药业、恒瑞医药、康宁杰瑞以及辉瑞等企业的候选药正在开展3期临床。值得注意的是，除了单药疗法外，PD-1/PD-L1单抗已是组合疗法的重要成员之一。目前，有很多临床试验正在探索PD-1/PD-L1单抗药物与其它肿瘤免疫疗法、靶向疗法、放疗或化疗等癌症疗法联合治疗的效果。

我们期待，这些新的免疫检抑制剂可以获得好的研发进展，能够早日在癌症治疗领域发挥作用，早日造福患者。

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参考资料

[1]Coinhibitory Pathways in Immunotherapy for Cancer, Annu.Rev. Immunol. 2016. 34:539–73

[2]Lag-3,Tim-3,and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation, Immunity, 44, 989-1004,2016

[3]The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy, Nature reviews clinicaloncology, Vol 13, 273-290, 2016

[4] Bristol-Myers Squibb and Compugen Announce Clinical Collaboration to Evaluate Therapeutic Regimen in Advanced Solid Tumors, retrieved 2018/10/11, 网页链接

[5]中所用图片来源于123RF