荣昌生物研究报告进军全球的成长阶段biopharma

（报告出品方华泰证券）

投资要点

两大核心品种获批，管线梯队建设有序

公司依托三大技术平台（抗体和融合蛋白平台、ADC 平台以及双功能抗体平台），搭建了从 早期临床到上市全阶段的产品管线。截至 6M22，公司已开发了 20 余款候选品种，其中 7 款处于临床阶段，在 20 余种适应症展开探索。两大核心品种进展最快 1） 泰它西普（BLyS/APRIL 融合蛋白）国内市场，SLE 适应症 2021 年 3 月获批，RA 和 NMOSD 两个适应症处于 III 期临床，IgA 肾病、SS 和 MG 适应症完成 II 期临床，MS 的 II 期临床推进中；海外市场，SLE 的 III 期临床已经于 2Q22 启动患者入组，IgA 肾 病的 II 期临床稳步推进。 2） 维迪西妥单抗（HER2 ADC）国内市场，HER2 过表达胃癌（三线）适应症 2021 年 6 月获批，HER2 过表达 UC 适应症（二线）2021 年 12 月获批，HER2 低表达 BC 和 HER2 高表达 BC 伴肝转移适应症处于 III 期；海外市场，UC 的 II 期注册性临床已经在西雅图 基因推动下启动。

中国产品，出征全球

荣昌生物是中国 Biotech 里最具出海潜力的公司之一1）泰它西普是目前美国临床进度领 先的 SLE 药物，有望成为重磅炸弹产品，我们预计其海外收入峰值将达到 15.6 亿美元；2） 西雅图基因于 8M21 宣布以 2 亿美元的首付款和最高 24 亿美元的里程碑付款并支付销售分 成获得维迪西妥单抗全球（不包括日本和新加坡以外亚洲地区）权益。西雅图基因将支付 后续全球临床的全部费用，推进 UC 和乳腺癌等重要适应症。公司未来有望在产品获批后 获得双位数收入分成。海外销售有望成为支撑公司估值最大的期权。

优质管理层领衔，加速产能建设

公司的管理团队、研发体系和生产体系均为国内第一梯队1）公司管理层拥有逾 20 年的 医药行业经历与成功经验，其中联合创始人房健民博士是康柏西普的发明人，是国内少有 拥有创新药成功研发经验的科学家；2）公司研发体系覆盖临床前研究和临床研究，建立了 三大技术平台，临床团队则由前 CDE 首席科学家何如意博士领衔；3）公司初步建设了 GMP 标准的高质量产能，截至 2021 年末拥有产能 42,000 升，公司预计 2025 年末扩大至 86,000 升；4）公司销售体系逐步搭建，截至 2021 年底拥有 300 余名销售人员，深度覆盖了 445 家自免领域核心医院和 374 家肿瘤领域核心医院。

2022 年多项里程碑有望落地

临床管线 2022 年有望持续进展。我们预计公司核心品种将在 2022 年取得持续里程碑进展 1）泰它西普有望披露 SLE 的 III 期验证临床数据、SS 适应症 II 期临床数据并完成 MG 适 应症 II 期临床研究；2）维迪西妥单抗联合 PD-1 一线治疗 UC 的美国注册临床有望在 2H22 启动；3）RC28 有望于 2022 年启动 wAMD 和 DME 的 III 期研究。

与市场不同的观点。在 2022 年以来国产创新药出海屡次受挫的背景下，我们认为泰它西普 的海外研究进行了充分的准备和布局，有望更好应对 FDA 的审批，基于1）公司和 FDA 有充分的沟通（例如通过沟通免去早期研究而直接开启 SLE III 期临床），能够随时了解 FDA 的需求2）公司的 III 期临床为严格的全球多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究；3） 公司首席医学官何如意博士曾长期任职 FDA，协调研究者 Joan Merrill 则参与设计及执行了 多项 SLE 免疫调节疗法临床试验，公司的临床研究团队经验丰富，能够较好地推动临床进 展、应对临床变化。（报告来源未来智库）

泰它西普自免领域广泛覆盖，best-in-class 潜力初现

公司的核心品种泰它西普是一款针对 B 细胞相关自身免疫疾病的重组 TACI-Fc 融合蛋白， 其靶向并中和 B 细胞通路的两个关键细胞号分子 BLyS 和 APRIL。公司已在 7 个自免疾 病中探索泰它西普的潜力，其中核心适应症 SLE 于 2021 年 3 月在国内有条件获批，全球 III 期研究已于 2Q22 启动；此外，RA 和 NMOSD 适应症处于国内 III 期阶段，IgA 肾病、 SS、MS、MG 等处于国内 II 期阶段。对大适应症的聚焦和后续多适应症的探索有望驱动泰 它西普向全球化重磅药物发展。

剑指 SLE，初步验证 best-in-class 潜力

2021 年 3 月，泰它西普获 NMPA 有条件批准上市，用于与常规治疗联合治疗在常规治疗基 础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的 SLE，商品名“泰爱”。此外，公司于 2Q22 启动泰它西普治疗 SLE 的 MRCT III 期临床研究。我们预计泰它西普的 SLE 适应症 在国内和海外的风险调整峰值销售额分别为 31.8 亿元人民币/14.5 亿美元。

SLE创新疗法需求旺盛 患病率持续提升。SLE 是一种潜在致死的系统性自身免疫疾病，其以全身多系统多脏器受 累、反复复发与缓解、体内存在大量自身抗体为特点，不及时治疗会造成受累脏器的不可 逆损害。SLE 常见于育龄期女性以及黑人和亚裔人群，随着诊断能力的普及，其患病率逐 年提升。根据佛瑞斯特沙利文报告，2020 年中国和美国的 SLE 患者人数分别为 103.49 万 人和 28.24 万人，预计 2030 年分别达到 109.47 万人和 30.34 万人。

传统疗法有待优化。SLE 的治疗原则为早期、个体化治疗。根据《2020 中国系统性红斑狼 疮诊疗指南》，糖皮质激素和羟氯喹仍为目前治疗方案的核心，但其存在对中重度患者疗效 不佳且不良反应较大的问题1）病程≤4 年的 SLE 患者中仅约 25%经过治疗可达临床缓 解；2）激素相关不良反应的发生率超过 30%，近期不良反应包括胃部不适、兴奋、心悸、 失眠等，长期不良反应包括继发感染、脆性骨折等；3）不恰当使用激素是造成 SLE 患者 感染死亡的主要危险因素之一；4）长期服用羟氯喹可导致视网膜病变。

生物药具有疗效和安全性优势。随着 SLE 疾病分型和炎症通路的研究不断深入，生物药在 SLE 治疗中的地位逐步受到重视。其一方面可特异性抑制潜在致病靶点，继而减少全身性 副作用的发生、提高治疗窗口并提升临床疗效，另一方面可减少乃至停用传统药物，有效 控制后者带来的副反应。《2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南》目前推荐在难治性或复发 性患者中加用生物药。

生物药仍处于发展早期，拓展空间较大。对于 SLE 生物药的探索方向主要集中在 B 细胞通 路。截至 5M22，共有两款生物药在美国获批治疗 SLE，分别为 GSK 开发的 BLyS 单抗贝 利尤单抗（2011 年获批）和阿斯利康开发的 I 型干扰素受体抗体 anifrolumab-fnia（2021 年获批）。此外，利妥昔单抗、英夫利西单抗等生物药亦有少量超适应症使用。

GSK 季报显示，贝利尤单抗在 2021/1Q22 的全球销售收入分别为 8.7/2.2 亿英镑 （+22/21%yoy），其中在美国销售收入分别为 7.3/1.7 亿英镑（+19/17%yoy），仍处于稳健 增长阶段。此外，一个来自 2012-2016 年合计 8,077 位 SLE 患者的回溯研究显示，贝利尤单抗在美国患者中的治疗渗透率仅约 13%，占所有生物药的比例约 77%，由 此可见，生物药在 SLE 的治疗中仍有较大拓展空间。

泰它西普双重阻断，三大优势 双靶点机制。泰它西普是由 TACI（一种属于肿瘤坏死因子受体超家族成员的跨膜蛋白，配 体为 APRIL 和 BLyS）的胞外特定可溶性部分与人体 IgG1 的 Fc 端构建而成的融合蛋白。 其中 TACI 蛋白引起免疫反应，IgG 蛋白有助于提升分子稳定性。与贝利尤单抗相比，泰它 西普经过优化设计，同时靶向 BLyS 和 APRIL 两个靶点，阻止两个因子与 BAFF-R、TACI、 BCMA 的结合。

三大优势凸显。泰它西普分子的差异化设计带来了相比于其他在研和上市生物药的三大优 势，使之成为 SLE 治疗的潜在 best-in-class 品种 1） BLyS 结合 B 细胞上表达的三类膜受体（TACI、BCMA、BAFF-R），APRIL 则与 TACI 和 BCMA结合，BLyS亦和 APRIL 在 T/B细胞共刺激和 T 细胞互相干扰方面发挥作用。 泰它西普同时阻断这两个靶点，因此相比于仅靶向其中一个（如贝利尤单抗）的品种 能更有效地抑制 B 细胞的成熟和浆细胞的分化存活。2） 泰它西普的组成之一为人 IgG1 的 Fc 片段，人天然 IgG1 相比其他 IgG 亚型具有较好 的血清稳定性和较长的半衰期，因此泰它西普的分子稳定性较高，半衰期延长，更适 合大规模工业化生产。 3） 采用接近全人源化的 TACI 片段和全人源化的 IgG Fc 片段有助于降低泰它西普的潜在 免疫原性，提高安全性。

临床疗效显著，竞争格局良好 临床 IIb 期研究疗效显著，安全性良好。泰它西普的 IIb 期关键临床研究验证了其设计优势 带来的优异疗效和良好安全性 1） 泰它西普三个剂量组均取得显著的 SRI-4 应答率改善，其中 PPS（包括随机分配至泰 它西普治疗组，且已接受至少 12 剂泰它西普治疗并完成了 SRI-4 评估的患者）中 192 名患者在泰它西普 80/160/240mg 组和安慰剂组达到 SRI-4 应答的患者比例分别为 72.9/69.6/79.2/32.0%，FAS（包括随机分配至泰它西普治疗组且进行至少一次疗效评 估的患者）中 249 名患者在泰它西普 80/160/240mg 组和安慰剂组达到 SRI-4 应答的 患者比例分别为 71.0/68.3/75.8/33.9%，泰它西普在两个分析集中均显著优于安慰剂。

2） 4 周治疗后，泰它西普三个剂量组中，SELENA-SLEDAI 得分降低 4 分或以上的患者 比例显著增加，针对 PPS 和 FAS 的分析显示，泰它西普 80/160/240mg/安慰剂组这部 分患者的比例分别为 79.2/76.1/83.3/50.0%和 75.8/77.8/79.0/50.0%。3） 泰它西普三个剂量组中，血清免疫球蛋白（IgG、IgA 和 IgM）较安慰剂组显著降低。

4） 泰它西普安全性良好，80/160/240mg 剂量组的严重不良事件发生率分别为 12.9/15.9/12.9% ， 接 近 安 慰 剂 组 的 16.1% ； 不 良 事 件 发 生 率 分 别 为 93.5/92.1/90.3%，与安慰剂组的 82.3%不存在统计学差异。研究中最常见的治疗 相关不良事件为上呼吸道感染、尿路感染和注射部位反应，大多数不良事件属于 轻度或中度，因不良事件或不良反应停止治疗的患者比例与安慰剂组近似或更低， 唯一一例死亡事件出现在泰它西普 240mg 剂量组，经分析后认定与药物无关。（报告来源未来智库）

肩对肩优于主要竞品。目前全球尚无 SLE 生物药的头对头研究，但与已获批或在研竞品的 横向数据比较已展现了泰它西普疗效方面的潜在优势与已获批上市的贝利尤单抗和 anifrolumab-fnia 的 III 期临床数据相比，泰它西普展现了更高的 SRI-4 应答率改善，且免疫 球蛋白较基线降低的百分比高于贝利尤单抗。

国内市场竞争格局良好，国谈入围或加速放量。截至 2021 年底，国内仅有贝利尤单抗和泰 它西普两款创新药物获批治疗 SLE，另有两款产品处于 III 期临床，市场格局呈蓝海趋势。 贝利尤单抗在 2020 年医保国谈纳入医保，并在 2021 年以 755 元/120mg 的单价续约，根 据患者体重的不同我们预计年费用在 3.93-4.91 万元左右；泰它西普上市后定价 2,586 元 /80mg，不考虑赠药情况下年费用在 26.9 万元（52 周）。2021 年 12 月，国家医保局宣布 泰它西普通过国谈纳入医保，谈判价格为 818.8 元/80mg。医保有望成为泰它西普 2022 年 加速放量的核心引擎。

美国市场仍有较大拓展机会。目前在美国获批治疗 SLE 的创新药物仅有贝利尤单抗和 anifrolumab-fnia，而如前文所述，由于疗效相对有限，创新药物在美国 SLE 治疗中的处方 率较低，仍有较大拓展空间。而 CD20 抗体（利妥昔单抗）、IL12/IL23 抗体（乌司奴单抗） 等品种在 II/III 期 EXPLORER 研究、III 期 LOTUS 研究中仅取得阴性结果，我们认为其他 靶点相比 BLyS 相关靶点有更高不确定性。

海内外均具有重磅药物潜力

国内外 III 期研究陆续启动。目前公司正在国内推进泰它西普治疗 SLE 的确证性 III 期临床 研究；该研究于 2021 年 3 月完成患者入组（根据 CDE 药物临床试验登记与息公示平台, 入组 335 人），我们预计将于近期完成并披露数据。另一方面，公司于 2020 年初获美国 FDA 批准开展 SLE 的 III 期临床研究，并于 4M20 获得快速通道资格，协调研究者为 Joan Merrill 博士，其为 SLE 领域的知名专家，曾参与贝利尤单抗的美国注册研究；泰它西普治疗 SLE 的全球 III 期研究于 2Q22 启动，我们预计将于近期实现首例患者入组。

销售团队逐步成型，预计国内/美国峰值销售 31.8 亿元/14.5 亿美元。截至 5M22，公司已 在国内组建了一支 250 人左右的销售团队，展开泰它西普的国内推广；截至 2021 年底公司 已对 445 家自免领域核心医院实现了深度的终端覆盖，1H21/2021 其收入达 2,919/4,730 万元。 我们预计泰它西普 SLE 适应症国内峰值销售额为 31.8 亿元，基于 1） 患者池庞大，根据佛若斯特沙利文的报告，2020 年国内 SLE 患者数量达到 103.5 万人； 2） 国内 SLE 生物药竞争格局良好，泰它西普的渗透率有望持续提升；

3） 自免疾病为慢性病，且国内自免市场尚不成熟，我们预计泰它西普的销售爬坡曲线在 8-10 年； 4） 2022 年起泰它西普医保定价 818.8 元/80mg，用药方案为每周给药 160mg，则年费用 8.5 万元左右；考虑到创新药基本保持 2 年一次谈判的节奏，我们假设泰它西普降价幅 度与目前市场上的创新药相似，2024 年年费用降至 4.3 万元。（报告来源未来智库）

我们预计泰它西普 SLE 适应症美国峰值风险调整销售额为 14.5 亿美元，基于 1） 根据佛若斯特沙利文的报告，2020 年美国 SLE 患者数量达到 28.2 万人； 2） 考虑到泰它西普已展现优于贝利尤单抗和 anifrolumab-fnia 的潜力，我们认为其在以疗 效作为核心竞争力的美国市场有望后来居上超越贝利尤单抗； 3） 根据 drugs.com 披露的数据，贝利尤单抗的单价为 443.18 美元/120mg，患者用药剂 量为 10mg/kg，平均体重 70kg，故年费用为 3.5 万美元；考虑到泰它西普疗效更优， 我们预计泰它西普定价更高，假设年费用为 4 万美元。

有望在 IgA 肾病领域形成突破

IgA 肾病预后较差，缺乏对因新疗法 严重的肾脏疾病，患者池持续扩大。IgA 肾病是最为常见的原发性肾小球肾炎，与肾脏炎症、 血尿和蛋白尿等有关。若无有效治疗，IgA 肾病预后不良，多达 50%的患者会发展为肾衰 竭或终末期肾病，需要接受透析或肾脏移植。根据佛若斯特沙利文的报告，2020 年全球 IgA 肾病患者达 926.69 万人（其中中国 220 万人），预计 2030 年达到 1,016.52 万人（其中中 国 237 万人）。

传统方案以对症治疗为主。目前 IgA 肾病的治疗方案仍以对症治疗为主，包括血管紧张素 转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂等，激素等则被建议用于改善远期预后，治疗方案 整体疗效有限且副作用较大，患者有较大的新疗法需求。

II 期临床展现泰它西普靓丽疗效 BLyS/APRIL 有望成为治疗 IgA肾病的新靶点。IgA 肾病的发生和进展与半乳糖缺乏的 IgA1 （Gd-IgA1）有关，其会导致免疫复合体的形成和在肾小球膜的沉积，继而导致肾脏损伤。 由于 BLyS 和 APRIL 会导致 B 细胞和浆细胞等 IgA 分泌细胞的激活，因此 BLyS 和 APRIL 有望成为 IgA 肾病治疗的靶点。

泰它西普显著降低 IgA 肾病患者尿蛋白水平。2021 年 ASN 肾脏周披露了泰它西普治疗 IgA 肾病的 II 期临床数据。在给药 24 周后，泰它西普 240mg 剂量组的 24 小时尿蛋白水平较基 线下降 49%，相对安慰剂组有统计学意义，eGFR 保持稳定，治疗期间出现的不良事件均 为轻至中度。与目前研发进展较快的IgA肾病创新药（包括Nefecon、narsoplimab、iptacopan） 等相比，泰它西普的临床疗效属于第一梯队。

市场呈蓝海格局，尿蛋白或为审批终点。我们预计泰它西普的国内 III 期临床有望于 2H22 展开，美国 II 期临床则有望于 2022 年底完成。上市申请有望以尿蛋白水平作为替代终点， 在此背景下泰它西普将直面 IgA 肾病蓝海市场 1） 目前国内外 IgA 肾病领域竞争者数量亦较为有限。中美研发进展最快者均为 Calliditas 开发、云顶新耀引进国内权益的布地奈德缓释胶囊（商品名Nefecon），其在国内处 于 III 期临床并已获得 CDE 突破性疗法认证，在美国于 2021 年 12 月获批。此外国内 仅有两款产品处于 III 期临床。2） Nefecon 在美国的上市申请是以尿蛋白水平作为替代终点申报，2012 年 12 月 15 日获 FDA 批准上市。因此后续 IgA 肾病新品种均有望使用尿蛋白水平申报上市，有助于研 发申报效率的提升。

有望成为第二大适应症，预计国内/海外峰值风险调整销售额 8.8 亿元/1.0 亿美元

我们预计泰它西普 IgA 肾病适应症国内峰值风险调整销售额为 8.8 亿元，基于 1） 国内 IgA 肾病患者众，根据佛若斯特沙利文的报告，2020 年国内 IgA 肾病数量达到 220 万人； 2） IgA 肾病长期预后不良，其治疗率相对较高； 3） ACEI 价格低廉，且国内 IgA 肾病新药市场缺乏大药企的长期教育，故我们预计泰它西 普的渗透率相对较低； 4） 单价参考 SLE 适应症，根据 SLE 适应症和 II 期临床的给药方案，假设上市后用药方 案为每周 160mg，则 2024 年的年费用为 4.3 万元。

我们预计泰它西普 IgA 肾病适应症美国峰值风险调整销售额为 1.0 亿美元，基于 1） 根据佛若斯特沙利文的报告，2016 年美国 IgA 肾病患者数量达到 14 万人，我们预计 患者数量将保持每年 1%的速度增长； 2） IgA 肾病目前仅有 Nefecon 一款新药于 2021 年 12 月获批，市场仍有待逐步开拓； 3） 单价参考 SLE 适应症，根据 SLE 适应症和 II 期临床的给药方案，假设上市后用药方 案为每周 160mg，对应年费用 4 万美元。

国内唯一在研的干燥综合症创新生物药

干燥综合症常见自免疾病，BLyS 抑制剂有望成为新的治疗方案

大患者池，低诊断率。干燥综合症是一种慢性全身性自身免疫性疾病，由外分泌腺体的自 身免疫性破坏引起，可能表现为单一的疾病发作，也可能伴随其他自身免疫性疾病，临床 表现从轻度症状（如干眼症、口干症及腮腺肿大等典型干燥症状）到涉及多器官系统的严 重全身性症状，例如关节炎、关节痛、肌痛、肺部疾病、消化道疾病、神经疾病及淋巴瘤。 由于干燥综合症的症状通常与其他疾病的症状重叠或相似，故其诊断存在困难。根据佛若 斯特沙利文的报告，2020 年我国干燥综合症患者达 63.13 万人，预计 2025/2030 年分别达 到 64.18/64.49 万人。

治疗方案有限，BLyS 或为关键靶点。根据 2020 年发布的中国原发性干燥综合征诊疗规范， 局部症状的治疗主要为对症治疗、保持健康生活方式及愉悦心情，疲劳症状主要推荐锻炼 以减轻症状，对于系统受累则主要依赖糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂的超适应症使 用。2013 年，一份发表于 Rheumatology (Oxford)的研究显示，干燥综合症的 血清 BLyS 水平与 ESSDAI 评分呈现相关性，给 BLyS 靶向药物带来了新的潜力。

泰它西普完成 II 期临床，有望成为首个干燥综合症创新药

II 期临床完成，竞争格局温和。公司已完成泰它西普用于治疗干燥综合症的国内 II 期临床研 究，我们预计将于 1H22 披露临床结果。不考虑主动终止的临床研究，泰它西普是目前国内 唯一处于干燥综合症临床阶段的创新生物药，因此其竞争格局温和。 预计国内峰值风险调整销售 0.9 亿元。我们预计泰它西普干燥综合症适应症国内峰值销售 额为 0.9 亿元，基于 1） 根据佛若斯特沙利文的报告，2020 年国内干燥综合症患者达 63.13 万人； 2） 大多数情况下干燥综合症不需要通过药物治疗，我们给予相对较低的药物治疗率； 3） 预后相对好于 SLE 和 IgA 肾病，因此假设治疗周期相对较短； 4） 单价参考 SLE 适应症，根据 SLE 适应症和 II 期临床的给药方案，假设上市后用药方案 为每周 160mg，则 2024 年的年费用为 4.3 万元。

多适应症广泛覆盖

此外，公司亦在 RA、NMOSD、MS 和 MG 等适应症探索泰它西普的潜力。尽管后三者为 罕见病，但根据佛若斯特沙利文的报告，2020 年其患者人数在国内合计达到 30.39 万人 （NOMSD4.89 万人；MS4.85 万人；MG20.65 万人），市场需求较大。NOMSD 和 RA 两个适应症均处于 III 期临床，我们预计后者有望于今年底完成，并于 2024 年获批上市。

维迪西妥单抗首个上市的国产 ADC

维迪西妥单抗是公司 ADC 平台的代表品种，其是由新型人源化单抗迪西妥单抗和 VC-MMAE 构成的靶向 HER2 的 ADC。公司已在 8 类瘤种中展开维迪西妥单抗的探索，其 中三线治疗 HER2 过表达胃癌和二线治疗 HER2 过表达尿路上皮癌的适应症分别于 2021 年 6 月和 2021 年 12 月在国内获批上市，维迪西妥单抗在国内逐步进入放量状态。另一方 面，2021 年 8 月，公司与西雅图基因（Seagen）签署合作协议，将维迪西妥单抗的海外 权益以 26 亿美元的规模（首付款 2 亿美元）授予后者，海外发展前景逐步明晰。

差异化设计的 HER2 ADC

ADC具有高壁垒的突破性肿瘤治疗方案

兼顾疗效和安全性的偶联体。ADC 是由抗体与小分子药物（负载，通常为细胞毒药物）通 过连接子偶联而成，其机理即通过抗体的靶向作用特异性识别肿瘤细胞表面抗原，然后将 负载带入肿瘤细胞微环境或内吞进入肿瘤细胞体内并杀死肿瘤细胞。因此，ADC 通常在具 有强劲疗效的同时，显著提高了药物的安全性。ADC 的独特优势带来了广阔的市场潜力， Clarivate 发表的文章（Nature Reviews Drug Discovery 20, 583-584 (2021)）预计 2026 年全球 ADC 药物的市场规模超过 164 亿美元。

设计生产壁垒较高。尽管 ADC 的疗效已在多个瘤种得到广泛验证，目前全球仅有 14 个 ADC 获批上市，主要由于其在设计和生产上的壁垒。因此，ADC 市场整体竞争格局较为温和。

1） 考虑到 ADC 各组分性质及组合性质的不同，选择合适的组分、将其组合并做到疗效和 安全性的平衡具有较大挑战性。2） ADC 的放大生产过程—尤其是偶联步骤—中涉及到额外的安全和分析流程，包括 HPAPI 的应用、流程优化以避免抗体沉积和负载-连接子副反应等，都给 ADC 的生产 带来了较大的生产壁垒（来自 Laurent Ducry. 抗体偶联药物）。

HER2 ADC填补 HER2 过表达肿瘤末线治疗空白，治疗范围不断扩大

抗 HER2 治疗为 HER2 过表达肿瘤的核心疗法。HER2 是一种在多种组织中表达的肿瘤标 志物。正常生理状态下，HER2 在乳房、胃肠道、肾脏和心脏等组织中表达，促进细胞增殖 并抑制细胞凋亡，但当 HER2 基因扩增及 HER2 基因产物过表达时，细胞或不受控制生长 并导致肿瘤。因此，抗 HER2 治疗是针对 HER2 表达肿瘤的核心疗法。目前已获批用于抗 HER2 治疗的药物包括单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、小分子（拉帕替尼、奈拉替尼、 吡咯替尼、tucatinib）和 ADC（恩美曲妥珠单抗、DS-8201a）等。此外，亦有多款双抗处 于临床阶段。 单抗为抗 HER2 治疗基石，ADC 地位逐步提升。根据 CSCO 恶性肿瘤诊疗指南 2021 年版， 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗仍为目前抗 HER2 治疗的基石，ADC 药物主要用于后线治疗。但 在国际上，由于 ADC 药物的显著疗效，其在 NCCN 及 ESMO 指南中的地位逐步提升，治 疗线持续前移。

良好疗效叠加多适应症拓展，HER2 ADC 销售前景广阔。新一代 ADC 药物在 HER2 表达 肿瘤上取得持续的突破，以 DS-8201a 为例，其在后线乳腺癌、三线胃癌、三线 NSCLC 等 适应症上都取得了突破性的疗效。另一方面，我们也看到 ADC 药物的治疗范围逐步从传统 的乳腺癌延伸至其他 HER2 过表达瘤种乃至 HER2 低表达患者。优异疗效叠加扩大的患者 池带来 HER2 ADC 广阔的市场前景。根据 Clarivate 的预测，2026 年 HER2 ADC 的市场规 模有望超过 80 亿美元，居所有 ADC 之首。（报告来源未来智库）

维迪西妥单抗独特设计，国内领跑

三大设计优势加成。维迪西妥单抗的抗体部分为靶向HER2的人源化IgG1单抗迪西妥单抗， 连接子为可被组织蛋白酶剪切的 Mc-VC-PAB，负载为微管蛋白制剂 MMAE。其可将 MMAE 选择性输送至 HER2 表达的肿瘤细胞，继而杀灭肿瘤。

维迪西妥单抗在设计方面做了多方面的优化，涵盖了抗体的筛选、负载的选择、偶联的模 式等多个方面 1） 迪西妥单抗的结合表位与多个 ADC 选用的曲妥珠单抗不同，具有更优的亲和力和选择 性，内吞能力也较为突出。体外研究结果显示迪西妥单抗和曲妥珠单抗的 EC50 分别为 6.4pM 和 20.1pM，前者亲和力更高。2） 维迪西妥单抗选择 MMAE 作为负载，其在肿瘤细胞内经酶切消化后释放的连接子-细胞 毒素复合物分子量较小、具有较好的膜通透性，因此更易逸散至附近的其他肿瘤细胞， 展现了较强的旁杀效应。在体内试验中，3.3mg/kg 剂量的维迪西妥单抗在接种了 HER2 表达 N87 癌细胞和 HER2 阴性 MDA-MB-231-Luc 癌细胞的 Balb/c 裸鼠中获得了比 10mg/kg 恩美曲妥珠单抗更强的旁杀效应。

3） 维迪西妥单抗的连接子肽键断裂依赖的溶酶体蛋白水解酶在血液中活性极低但在细胞 中活性较高，因此连接子可在体循环期间维持较好稳定性，仅在被肿瘤细胞内吞且连接 子被胞内溶酶体裂解后才释放，降低全身副作用。此外，该连接子在降解过程中对 V-ATPase 的活性依赖较小，因此可避免后者活性异常情况下造成的 ADC 耐药（在恩 美曲妥珠单抗案例中出现）。

突破胃癌，国内首发

2021 年 6 月，维迪西妥单抗获 NMPA 有条件批准上市，用于至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌的治疗，商品名“爱地希”。目前，公司正按计划在国 内展开该适应症的确证性临床研究，并预计在 4Q23 完成患者入组。考虑到维迪西妥单抗 在国内 HER2 过表达胃癌适应症上的领先进度，我们预计该适应症的峰值销售额有望达到 9.1 亿元人民币。

胃癌中国特色恶性肿瘤，后线治疗方案紧缺

我国为全球第一大胃癌高发地。胃癌是极具中国特色的恶性肿瘤，根据佛若斯特沙利文的 报告，2020 年国内胃癌新发病例数量达到 47 万例，在 2025 年和 2030 年分别将达到 54.6 万例和 62.2 万例。2020 年我国胃癌患者数量占全球比例达到 43%以上。

后线治疗存在未满足需求。胃癌是一种预后极差的瘤种，2021 年 CSCO 年会上披露的数据 显示，国内晚期转移性胃癌的 5 年生存率不足 10%。而现有的胃癌后线疗法（无论是否有 驱动基因突变）存在较大缺陷，包括缓解率低、中位长期生存期有限、毒性较大等。

维迪西妥单抗的良好 II 期数据为 HER2 过表达患者带来新选择

HER2 阳性达 28%，缺乏后线特异性治疗方案。根据一个来自 40,842 例胃癌患者的检测分 析（中华病理学杂志 2018 年 11 月第 47 卷第 11 期），我国 HER2 过表达胃癌（包括 IHC 3+ 和 IHC2+）约占整体患者的 28%。然而，如上文所述，尽管曲妥珠单抗已在一线治疗中展 现了更长的生存期，但后线治疗和 HER2 低表达分型的胃癌均缺乏有效的特异性疗法。

维迪西妥单抗疗效优于现有疗法，安全可耐受。根据维迪西妥单抗的关键 II 期临床 C008 研究，其在后线胃癌治疗中疗效良好1）整体 ORR 和 DCR 分别为 24.4%和 41.7%，PFS 和 OS 分别为 4.1 月和 7.9 月；2）无论既往是否接受曲妥珠单抗治疗均能够从维迪西妥单 抗治疗中获益；3）既往接受三线及以上治疗的患者 ORR 仍然达到 25%。维迪西妥单抗常 见不良事件为粒缺、脱发、乏力、贫血、转氨酶升高等，且以轻中度为主，3 级及以上毒性 发生率低于化疗和阿帕替尼。

精准把握上市时间窗。维迪西妥单抗胃癌适应症于 2021 年 6 月在国内获批，并在 11 月通 过谈判纳入医保，而其主要竞品最快于 2021 年启动 III 期临床，因此维迪西妥单抗的市场 拓展至少领先 2 年以上的时间，有望带来强大的市场先发优势。此外，亦有数个 HER2 双 抗亦展开针对胃癌后线治疗的研究，但亦均处于早期临床，维迪西妥单抗的疗效确定性和 市场先发优势更为明确。

销售体系已建立，医院覆盖快速推进

确证性 III 期研究稳步推进。维迪西妥单抗胃癌适应症的确证性 III 期临床处于患者招募阶段， 该研究于 2021 年 3 月实现首例患者入组（根据 CDE 药物临床试验登记与息公示平台, 预计招募 351 人）。 肿瘤销售体系初步建立。公司组建了肿瘤事业部，负责维迪西妥单抗的销售相关工作。目 前，团队已实现 400 余家肿瘤领域核心医院终端的深度覆盖。

预计国内峰值销售 9.1亿元。我们预计维迪西妥单抗胃癌适应症国内峰值销售额为 9.1亿元， 基于 1） 我国是胃癌大国，根据佛若斯特沙利文的报告，2020 年国内胃癌患者数量达到 47 万人； 2） 根据 CSCO 胃癌诊疗指南的数据，国内 80%的胃癌患者为晚期，而其中 HER2 表达患 者比例为 28.2%； 3） 后线胃癌治疗手段匮乏，我们认为获批药物的渗透率较高；渗透率达峰后由于竞争加剧 逐步下滑； 4） 2022 年 1 月起维迪西妥单抗执行医保谈判价，月费用为 2.1 万元；我们假设维迪西妥 单抗续约谈判降价幅度与目前市场上的创新药相似，2024 年月费用降至 1.7 万元。

尿路上皮癌领域 first-in-class

公司于 2021 年 7 月提交维迪西妥单抗的上市申请，拟用于二线单药治疗 HER2 过表达局 部晚期或转移性尿路上皮癌。该申请于同年 9 月纳入优先审评名单并于 2021 年 12 月获 NMPA 批准。考虑到优异的临床数据和一家独大的竞争格局，我们看好维迪西妥单抗该适 应症的销售前景，预计峰值销售额有望达到 3.8 亿元人民币。

尿路上皮癌突破已现，挑战犹存，ADC 有望成为 UC 治疗优选

高复发率和转移率的膀胱癌。尿路上皮癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统 最常见的恶性肿瘤，占膀胱癌的 90%以上。尿路上皮癌患者的复发率和转移率较高，约 20% 的患者确诊时已发生转移或病程已进展至不可切除阶段。根据中国膀胱癌诊疗规范，采用 根治性膀胱切除术的患者术后约 50%出现复发或转移，其中局部复发占 10-30%，其余大 部分为远处转移。佛若斯特沙利文的报告显示，2020 年我国尿路上皮癌新发病例约 7.7 万 人，预计 2025/2030 年分别达到 9.1/10.6 万人。

免疫治疗仍有不足之处。自 1995 年吉西他滨获批治疗晚期 UC 后，多年来新疗法的探索进 展缓慢；2016 年阿替利珠单抗获 FDA 批准，晚期 UC 治疗初步迎来突破。随着新疗法在真 实世界的运用，治疗挑战依旧存在，包括1）ORR 虽较化疗为高，但仍较为有限，且 mPFS 较短；2）缺乏成熟的标记物。阿替利珠单抗和度伐利尤单抗均于 2021 年撤回 UC 适应症。（报告来源未来智库）

ADC 有望后来居上，成为 UC 首选疗法。截至 2021 年底，全球已有两款 ADC 获批治疗 UC ，分别为西雅图基因 / 安斯泰来开发的 Nectin-4 ADC enfortumab vedotin 和 ImmunoMedics 开发的 Trop-2 ADC 戈沙妥组单抗。两款产品在 UC 一线和后线治疗中均表 现出优于免疫治疗和化疗的 ORR 和 PFS，展现了 ADC 药物在 UC 治疗中的潜力。

维迪西妥单抗单药证据坚实，联用潜力初现

ADC 有望特异性治疗 HER2 阳性 UC。约 28%的尿路上皮癌患者为 HER2 高表达，但目前 海外尚无有效的抗 HER2 方案获批。考虑到已有两个 ADC 在 UC 治疗中取得良好疗效，我 们预计 HER2 ADC 有望成为颇具潜力的 UC 治疗方案。 维迪西妥单抗先拔 UC 治疗头筹。维迪西妥单抗在 HER2 阳性 UC 的良好疗效已经在多个 学术会议上披露，横向对比来看显著优于免疫治疗和化疗，与其他 ADC 药物疗效可比。 2022 年 ASCO 年会披露了维迪西妥单抗二线治疗 HER2 阳性 UC 患者的关键 II 期 C005 研究（铂类和吉西他滨耐药）和 C009 研究（铂类、吉西他滨、紫杉醇治疗后进展）的综合 数据ORR 为 50.5%，PFS 和 OS 分别为 5.9 个月和 14.2 个月；在不同的亚组中，维迪 西妥单抗也展现了良好的抗肿瘤疗效。

安全性方面，维迪西妥单抗耐受性良好，常见不良反应主要为轻中度，其中最常见的不良 事件为感觉迟钝、白细胞减少、天冬氨酸转氨酶升高、中性粒细胞减少、脱发等。联合 PD-1 带来优异缓解率，新治疗理念初步验证。此外，考虑到多种 PD-1/PD-L1 抗体在 UC 治疗中的表现，公司展开维迪西妥单抗联合 PD-1 单抗（特瑞普利单抗）治疗晚期或转 移性 UC 的 Ib/II 期 C014 研究。2022 年 ASCO 年会披露的数据显示，截至 2022 年 1 月 17 日，36 例 UC 患者中的 cORR 达到 76.7%，其中 CR 达到 10%；一线患者和 HER2 3+ 且 PD-L1 +患者的 ORR 分别达到 82.4%和 100%。优异的疗效有望支持维迪西妥单抗联合 免疫的疗法成为未来 UC 一线治疗的潜在首选方案。

研发进度全面领先

无论是否有 HER2 表达，维迪西妥单抗均为国内研发进度最为领先的 ADC 药物。2021 年 12 月，其治疗 HER2 过表达 UC 患者的上市申请获 NMPA 批准，其余非抗 HER2 ADC 中 进展最快的戈沙妥组单抗处于 III 期临床，抗 HER2 ADC 中进展最快的 MRG002 则处于 II 期临床。我们预计维迪西妥单抗将在市场拓展和医保谈判方面率先建立壁垒。

单药适应症峰值销售额有望达到 3.8 亿元

我们预计维迪西妥单抗尿路上皮癌适应症国内峰值销售额为 3.8 亿元，基于 1） 根据佛若斯特沙利文的报告，2020 年国内尿路上皮癌患者数量达到 7.7 万人； 2） 考虑到肿瘤后线治疗对有效治疗方案的需求及相对温和的竞争格局，预计维迪西妥单 抗在 UC 二线/三线治疗的渗透率较高； 3） 定价参考胃癌适应，考虑到尿路上皮癌适应症用药剂量相对较低（ 2mg/kg vs 2.5mg/kg），年费用低于胃癌，月费用为 1.6 万元，2024 年月费用降至 1.4 万元； 4） 2021 年有少量超适应症销售。

专注乳腺癌细分领域未满足需求

乳腺癌是抗 HER2 ADC 运用最为普及、也是竞争最为激烈的瘤种。在此背景下，维迪西妥单 抗另辟蹊径，一方面探索 HER2 低表达患者，另一方面挖掘在 HER2 高表达伴肝转移患者中 的潜力。公司目前正在推进维迪西妥单抗的两个 III 期研究针对上述两类患者。我们预计乳腺 癌适应症将首先于 2025 年获批，预计风险调整峰值销售额有望达到 6.0 亿元人民币。

乳腺癌寻幽探秘，治疗方案持续优化

患者数量广泛，疗法不断进化。乳腺癌是中国女性中最为常见的肿瘤，致死数量则排在第 五位。根据佛若斯特沙利文的报告，2020 年国内乳腺癌新发病例数量达到 33.16 万例，在 2025 年和 2030 年分别将达到 35.56 万例和 37.24 万例。根据免疫组化和激素受体表达的 不同，乳腺癌通常被分为四大类—Lumical A、Lumical B、HER2 阳性和三阴型。如上文所 述，抗 HER2 治疗（单抗、小分子、传统 ADC）已成为治疗 HER2 阳性乳腺癌的核心方案， 但随着 DS-8201a、tucatinib、margetuximab 等药物的陆续上市，人们传统上对抗 HER2 治疗的认知不断被打破。

新型抗 HER2 治疗瞄准两大方向。目前，新型抗 HER2 治疗的目标主要包括两个方向1） 从 HER2 高表达转向低表达，这部分患者（尤其是 Luminal B 和三阴乳腺癌）对传统抗 HER2 治疗及内分泌治疗均不敏感；2）进一步延伸 HER2 高表达患者的治疗线，尤其是寻找对内 脏转移患者有效的方案，带来患者池的扩大。

立足适应症差异化，维迪西妥单抗研发进展顺利

国内 HER2 过表达乳腺癌竞争激烈。由于首款 HER2 ADC 恩美曲妥珠单抗率先在 HER2 阳性 乳腺癌取得突破，因此国内 HER2 ADC 在乳腺癌领域的竞争主要集中在 HER2 过表达患者。 相比之下，HER2 低表达乳腺癌领域竞争相对较少，维迪西妥单抗拥有差异化竞争优势。

HER2 低表达乳腺癌为维迪西妥单抗的主要赛道。维迪西妥单抗的 Ib 期临床研究针对 HER2 阳性（IHC3+或 IHC2+&FISH+）乳腺癌患者的队列的研究数据显示，最优剂量下 ORR 为 42.9%，PFS 为 6.0 个月，尽管没有进行头对头研究，但初步来看较 DS-8201a 有一定差距， 但在 HER2 低表达乳腺癌队列，2mg/kg 剂量的维迪西妥单抗的 ORR 和 DCR 分别为为 39.6% 和 89.6%，PFS 为 5.7 个月，亚组分析显示其对 IHC2+ FISH-和 IHC1+患者均有疗效。

安 全 性 为 核 心 竞 争 力 。 DS-8201a 在 2022 年 ASCO 年 会 披 露 了 III 期 临 床 DESTINY-Breast04 的数据，其在 HER2 低表达晚期乳腺癌患者中 PFS 为 9.9 月，OS 为 23.4 月，ORR 为 52.3%，肩对肩比较略优于维迪西妥单抗，但后者在安全性上的优势仍为 核心竞争力之一1）DS-8201 存在致死性肺炎不良事件，DESTINY-Breast04 研究中 DS-8201a 组的与死亡相关的 TEAE 发生率为 3.8%%；2）维迪西妥单抗（C001 和 C003 研究，2mg/kg 剂量组）和 DS-8201（DESTINY-breast04 研究）3 级及以上不良事件发生 率分别为 42%和 53%。

探索肝转移患者未满足需求。肝转移是晚期乳腺癌患者最常见的癌细胞转移，会造成包括 急性肝衰竭、腹水、食管静脉曲张等并发症，最终导致更差的预后。一项纳入超过 22 万乳 腺癌患者的大样本人群研究（Cancer Manag Res. 2018; 10: 5937–5950）显示，将近一半 （46.5%）的 HER2 过表达转移性乳腺癌患者的转移部位为肝脏。临床 Ib 期研究展现了维 迪西妥单抗在 HER2 阳性肝转移患者中的潜力1）ORR 达到 63.2%，显著优于对照组（拉 帕替尼联合卡培他滨）的 39.5%；2）生存获益超过 1 倍，PFS 为 12.5 个月，优于对照组 的 5.6 个月。因此，公司就本适应症直接展开确证性无缝设计 III 期临床研究，并于 2021 年 6 月获得 NMPA 突破性治疗品种认定。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关息，请参阅报告原文。）

详见报告原文。   

精选报告来源【未来智库】。