医药智投丨痛击肝癌“高发病，低生存”数字化之无法抗拒的浪潮

前言

人们生活水平提高的同时,卫生健康问题也日益显得重要。肝细胞癌已经成为严重威胁人民健康的疾病。据统计，全球每年新发的肝细胞癌病例中，有接近一半来自中国。而肝炎病毒感染导致的肝纤维化和肝硬化是肝细胞癌最主要的危险因素之一。因此肝细胞癌的早期发现和慢性肝病患者的优化管理成为了学者们广泛关注度的问题。

痛击肝癌“高发病，低生存”

数字化模型作为一个新兴的检测手段已经逐渐崭露头角。除了GALAD等模型在肝癌早期诊断的价值得到认可，在肝纤维化和肝硬化的患者管理过程中，也有越来越多的数字化模型研究被发表。数字化算法探索俨然成为肝病管理新方向，数字化算法结合疾病和数据特征、临床验证结果等对临床精准干预和肝病管理具有重要意义。近日，J Hepatol杂志（2021 IF30.083）发表了一篇题为“Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040”的报告对2020年全球原发性肝癌负担（发病率和死亡率）和2040年原发性肝癌病例及相关死亡人数进行了预测。

2020 年，全球估计有 905,700 人被诊断出患有肝癌，830,200 人死于肝癌。全球肝癌 ASR 新发病例和死亡病例分别为每 100,000 人 9.5 例和 8.7 例，东亚（17.8 例新病例，16.1 例死亡）、北非（15.2 例新病例，14.5 例死亡）和东南部地区最高亚洲（13.7 例新病例，13.2 例死亡）。肝癌在46个国家位列癌症死因前三位，在90个国家位居癌症死因前五位。在世界所有地区，男性的发病率和死亡率的 ASR 均高于女性（男性女性 ASR 比率介于 1.2-3.6 之间）。预计 2020 年至 2040 年间每年新发肝癌病例数将增加 55.0%，2040 年可能诊断出 140 万人。

STRIDE获批一线治疗肝癌

Tremelimumab是一种人源化单克隆抗体，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，有助于T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。2011年10月，MedImmune（阿斯利康子公司）与辉瑞达成协议，获得tremelimumab的全球开发权，辉瑞则保留开发某些特定联合疗法的权益。2020年1月，STRIDE方案获FDA授予孤儿药资格，用于治疗HCC。Imfinzi是一款抗PD-l1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，解除肿瘤细胞对免疫反应的抑制，它已经在多个国家和地区获得批准治疗广泛期小细胞肺癌。并且获得了FDA批准用于治疗非小细胞肺癌和晚期膀胱癌。今年4月，美国FDA接受了tremelimumab的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。

本土企业紧随其后

2019年，罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq与Avastin联用首次提高肝癌患者的总生存期，为一线治疗带来新的标准疗法。近年，晚期肝癌领治疗蓬勃发展，国内外继获批一系列靶向药物和肿瘤免疫治疗药物，现有一线药物包括索拉非尼（2006年FDA获批上市）、仑伐替尼（2018年FDA获批上市）、阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗（2020年FDA获批上市），以及这次的STRIDE。不难发现，奥沙利铂为主的系统化疗因疗效有限正逐步被淘汰。国内外药企纷纷开始探索免疫检查点抑制剂作为单药或者组合疗法一线治疗肝癌的效果，新的治疗方式也开始崭露头角。

恒瑞｜卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（双艾组合）今年9月，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心、随机对照Ⅲ期研究（SHR-1210-III-310），在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）重磅发布。研究成果证实了由恒瑞医药自主研发的1.1类新药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌具有显著的临床获益和可耐受的安全性，中位总生存期（OS）达到22.1个月，中位无进展生存期（PFS）达到5.6个月，可降低疾病进展或死亡风险高达48.0%。业内专家表示，“双艾”方案在共同主要研究终点总生存期和无进展生存期上均体现了显著的临床获益，而亚组分析表明不同亚组人群均可由此获益，且安全性可控，耐受性良好。未来双艾方案必将为全球一线治疗晚期肝细胞癌患者提供更为有效和便捷的全新的治疗选择。

百济神州｜替雷利珠单抗单药今年的ESMO上，还有百济神州公布其抗PD-1抗体替雷利珠单抗单药，一线治疗不可切除肝细胞癌的3期临床试验结果。在名为RATIONALE-301的随机、开放标签、全球性3期临床试验中，不可切除的肝细胞癌患者接受替雷利珠单抗或索拉非尼的治疗。试验的主要终点是两个治疗组总生存期的非劣效性比较。据悉，在随访时间至少33个月时，替雷利珠单抗组的中位OS为15.9个月，与对照组相比（14.1个月）达到非劣效性标准（HR0.85）。替雷利珠单抗组的客观缓解率为 14.3%，优于活性对照组（5.4%）。替雷利珠单抗组的中位缓解持续时间为36.1个月，对照组这一数值为11.0个月。在安全性方面，替雷利珠单抗组超过3级的不良事件和导致治疗中止的不良事件比例均低于活性对照组。业内人士表示，这一结果显示替雷利珠单抗作为单药可以提供具有临床意义的总生存期获益，并且具有更好的安全性特征。

对于晚期肝癌患者来说，目前一线用药的方案已经大幅扩展。在很长一段时间内，晚期肝癌系统治疗曾停留在瓶颈期，直至靶免联合方案的出现。当下，新的联合疗法虽在一定程度上提高了晚期肝细胞癌患者的生存期，但仍有较大提升空间，未来晚期肝细胞癌患者仍然需要更有效、更可及的治疗方案供以选择。