PROTAC丨小分子药物的希望之光与国内企业布局情况

PROTAC技术，是近几年异常火热的研发方向，但是PRORAC分子量大、生物利用度差、成药困难的缺点也很明显，且迎来重磅潜力产品失利的消息，有待完善。本文汇总主要技术成果及国内企业布局情况，以飨读者。

前 言

2022年4月8日，C4 Therapeutics公布了其首发管线CFT7455的最新临床数据。虽然治疗效果不错，但是初始剂量即引发严重的中性粒细胞减少副作用，为CFT7455的研发蒙上了阴影。也给曾经火热一时的PROTAC技术泼了一盆冷水。

图1 靶向蛋白降解体蜂拥上临床

PROTAC技术简介

在正式讲解PROTAC技术前，首先得介绍人体的泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasomesystem, UPS）, 该系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。

简单来说，这个过程就像是细胞将不用的文件（异常蛋白质）交给秘书（E3酶）盖上作废章（泛素化），扔到碎纸机里（蛋白酶体）。UPS是细胞内一系列生命进程的重要调节方式,与疾病的发生发展关系密切。三位杰出的科学家也因为有关泛素的研究而获得了2004年诺贝尔化学奖。

图2 2004年诺贝尔化学奖得主

而所谓的PROTAC，全称为靶向诱导蛋白降解联合体（Proteolysis TargetingChimeras），说白了，如下图所示，PROTAC能够与目标靶蛋白（POI）和E3连接酶结合形成三元复合物。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。

图3 PROTAC技术

理论上来说，使用催化量的药物，就可以降解细胞内80%以上的蛋白质，从而使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”属性。因此，PROTAC技术在克服耐药和靶向不可成药靶点方面潜力巨大。

也正是看到了前景可期，不仅辉瑞、诺华、罗氏、葛兰素史克、默沙东、礼来等全球制药巨头纷纷入局，更是有Arvinas、C4 therapeutics、Cellida等Biotech公司不断涌现。

国内企业也奋勇向前，海思科（BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物HSK-29116）、开拓药业（AR降解剂GT20029）、恒瑞医药、丽珠集团等也纷纷开始布局PROTAC领域。

PROTAC产品进度

PROTAC的研究历程，相较于当下火热的ADC、单抗双抗等领域，时间并不长久。2001年首次提出和应用，直到2008，罗氏才推出首个小分子PROTAC—Nutlin3，真正构建成药性强的候选药物仅仅是近几年的事情。

目前，走在全球领先位置的是美国的Arvinas公司，Arvinas创立于2013年，专注于PROTAC技术，公司产品管线主要分肿瘤/免疫和神经系统两块，其中，肿瘤领域的ARV-110和ARV-471是公司研发进展最快的两款PROTAC药物。

图4 Arvinas 研发管线

ARV-110选择性靶向降解雄性激素受体（AR）。于2019年5月获得FDA快速通道批准，主要用于治疗患有转移性趋势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

2020年5月13日，Arvina在ASCO会议上公布了ARV-110的最新I期剂量递增试验数据，观察到了更多的抗肿瘤和患者获益证据，并确定了II期扩展阶段剂量为420 mg，口服，每日一次。

图5 ARV-110最新数据

2020年12月14日，Arvinas公布了ARV-471的最新临床数据。ARV-471观察到1例确认PR，2例未确认PR，2例SD，临床获益率CBR为42%。效果不错。

图6   ARV-471最新数据

除了Arvinas在深耕PROTAC药物研发领域外，成立于2015年的 C4   Therapeutics和Kymera Therapeutics两家生物创新药企，进展也很快。在此不再详述。只可惜此次C4   Therapeutics 产品受到重挫，股价狂跌，未来的发展蒙上了阴影。

国内布局PROTAC领域最早的企业应该是海思科，2021年1月25日，海思科宣布申报的HSK29116散剂的药品临床试验申请获得国家药品监督管理局受理。

HSK-29116为口服的PROTAC小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断BTK激酶活性、通过调节号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。

国内企业布局情况

目前，国内已经有超过20家企业布局PROTAC，包括恒瑞、丽珠、海思科等传统实力企业。也包括亚盛、开拓药业、诺程健华等Biotech企业。进入临床阶段的主要是海思科和百济神州，都是聚焦BTK抑制剂的再探索。

海思科

PROTAC在研项目中，BTK-PROTAC（研发代号HSK29116）进展最快。

2021年1月获批临床，4月启动临床，是国内首个进入临床的PROTAC药物。与已上市BTK抑制剂相比有可能解决BTK-C481S耐药，同时具有潜在的更优的药效、更好的选择性和更小的副作用。

百济神州

2021年8月16日，百济神州在ClinicalTrials.gov上登记了一项BTK降解剂BGB-16673的临床试验，适应症为B细胞恶性肿瘤、边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症。这是百济神州首个进临床的PROTAC项目，也是国内第二个进入临床试验的BTK-PROTAC。

从已经公开的专利来看，其PROTAC分子应该是基于该公司自主研发的BTK抑制剂泽布替尼（Zanubrutinib）的，E3连接酶的配体是来那度胺及其类似物。

ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 688−689. WO2021018018A1

展   望

当然，PROTAC技术还存在非常多的缺陷，包括三联体成药性差、三元复合体形成困难、靶蛋白降解困难和可用的E3泛素连接酶数量有限等，但科学的突破总是在蜿蜒曲折中前行的。期盼PROTAC技术，能够重塑小分子药的荣光，在一众大分子生物药研发热潮中，另辟蹊径。

参考文献

[1] Targetedprotein degraders crowd into the clinic.

[2] Small-molecule PROTACs: Anemerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs.

[3] ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 688−689. WO2021018018A1.