横跨自免和肿瘤的“明星靶点”，首个国产新药花落谁家？

9月22日，迪哲医药公告，公司拥有专利自主研发的全球首款JAK1抑制剂戈利昔替尼针对淋巴瘤的新药上市申请（NDA）被正式纳入优先审评程序。用于既往至少接受过一次标准治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。

图源迪哲医药公告

在众多靶向疗法中，JAK无疑是最热门的靶点之一。其不仅在针对自身免疫性疾病表现优秀，在针对肿瘤等疾病方面也表现出巨大潜力，被视为是下一代药王的“明星靶点”。

早在2019年，正大天晴和齐鲁制药就拿下了辉瑞的托法替布仿制药的生产批件，但研发国产创新JAK抑制剂的药企始终不在少数，目前还没有一款成功获批上市。其中恒瑞医药、泽璟制药的JAK抑制剂的上市申请都已获受理，此外，国内还有包括达生物、微芯生物、石药集团等超50款JAK抑制剂新药在研。

拿到优先审评程序的迪哲医药能够率先“撞线”吗？

“全能”的明星靶点

此次迪哲医药申请的首个适应症为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤，据悉，这一产品有望打破“既往疗法天花板”。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种异质性、通常为侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在全球占所有NHL病例的7%。我国PTCL的发病率显著高于欧美国家，约占 NHL的25%。2019年中国PTCL新发病例约2.26万。

目前已批准的药物多为HDAC抑制剂如贝林司他和西达本胺，此外还有叶酸拮抗剂普拉曲沙，以及仅用于CD30阳性PTCL的维布妥昔单抗。在临床上，缺乏针对复发难治性PTCL的有效治疗手段。

据临床结果显示，戈利昔替尼单药治疗复发或难治性T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）客观缓解率（ORR）达44.3%，完全缓解（CR）率达23.9%，远高于现有治疗方案。

迪哲医药告诉健识局，该产品是全球首款创新T细胞淋巴瘤JAK抑制剂。

作为一个明星靶点，JAK激酶是整个JAK-STAT号通路的核心，对细胞生长、造血、免疫和炎症具有广泛的影响。JAK-STAT号通路也是目前为数不多的已被证明的免疫调节通路之一。

上世纪90年代，学术界确认了JAK家族的成员，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2（酪氨酸激酶2）四种亚型，但在此后长达20多年的时间内，这一靶点的相关产品研发都属于“无人区”。

直到2011年，全球首个JAK抑制剂ruxolitinib(芦可替尼）诞生，由诺华和Incyte公司联合开发，用于治疗中高危骨髓纤维化患者。随后辉瑞、礼来等公司相继推出第一代JAK抑制剂；2019年之后，BMS、艾伯维又相继推出第二代JAK抑制剂。

拥有巨大研发及治疗潜力的JAK也逐渐成为明星靶点。作为一款新型小分子靶向药物，JAK抑制剂覆盖的适应症从类风湿关节炎、特应性皮炎等多种自身免疫性疾病，逐渐拓展至骨髓纤维化、肿瘤、斑秃等各类疾病。全球已上市JAK抑制剂2021年市场规模已约90亿美元。

研究证明，包括自免、肿瘤在内的多种疾病都需要经过JAK-STAT号通路的传输。这也就意味着只要利用JAK抑制剂阻止细胞因子的表达，就能攻克困扰人类已久的疾病。

安全性问题不容忽视

在成为“药王”的路上，JAK抑制剂身上有着难以忽略的安全性风险。

这与JAK的作用机制有关。由于JAK家族介导多种细胞因子的号传导，不同的受体与不同的JAK相关，第一代JAK抑制剂选择性较低，除了与JAK1结合外，还有可能错误抑制JAK2、JAK3等同源靶点，从而导致严重贫血等多种毒副作用。

这也使得托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼都曾被FDA给予黑框警告。欧洲药物警戒风险评估委员会也曾建议，只有在没有合适的替代治疗方法的情况下，才应将这些JAK抑制剂用于65岁或以上的患者、患重大心血管疾病风险增加的患者、吸烟的患者以及癌症风险增加的人群。

目前，高选择性的JAK抑制剂也是国内各大药企研发的主流方向。比如恒瑞医药和瑞石生物开发的SHR0302，对JAK1的选择性是JAK2的10倍以上，是JAK3的77倍，是TYK2的420倍。

此次获得优先审评的戈利昔替尼，也是二代JAK1高选择性抑制剂，对JAK家族其它成员有200 - 400倍的选择性。据迪哲医药方面的数据，戈利昔替尼有效地降低了由于脱靶导致的药物安全性风险，在治疗相关不良事件（TRAEs）大多可恢复或临床可管理，且耐受性良好。

但从商业化角度来看，放眼全球，安全性问题已经导致JAK抑制剂在当下竞争中处于不利位置。比如辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼，二者的全球年销售额在2021年到达峰值后销售额开始下降，2022年分别下降27%和26%。

同样是针对自免，JAK抑制剂竞品的业绩却不断创新高。如靶向IL-13受体的乌司奴单抗，2022年全球销售额97.2亿美元；靶向IL-4的度普利尤单抗，2022年销售额也达到86.8亿美元。

目前，国内在研管线多为第二代选择性抑制剂，且大多主要针对自免类的适应症，比如活动性强直性脊柱炎、重症斑秃、中重度特应性皮炎等。这意味着伴随国产JAK抑制剂的上市，这一领域的竞争势必会变得更加激烈。

毫无疑问，JAK抑制剂仍然值得期待，尤其在临床上已经证明了其可观的价值，但也需要药企不断迭代研发出更多更安全的药物。

撰稿 | 李谨行

编辑 | 江芸 贾亭

运营 | 山谷

图源 | 视觉中国

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