君实PD-1利好不断丨小肺适应症获批、肝癌、三阴乳腺癌III期成功

君实生物丨特瑞普利单抗丨快讯

2024年6月12日，NMPA官网最新公示，君实生物特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）一线治疗的适应症获的批准。

2024年6月11日，君实生物宣布，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的多中心、随机、开放、阳性药对照的III期临床研究（HEPATORCH研究）的主要研究终点PFS和OS均已达到方案预设的优效边界。君实生物计划将于近期向监管部门递交该新适应症的上市申请。

2023年2月20日，君实生物宣布，特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗首诊IV期或复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（TORCHLIGHT研究）已完成方案预设的期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）判定研究的主要终点达到方案预设的优效界值。君实生物将于近期与监管部门沟通递交该新适应症上市申请事宜。

2023年10月27日，美国药企CoherusBioSciences与君实生物宣布美国FDA已经批准其特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗。其单药也获批用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。

综上各种利好瘤种，晚期肝癌系统治疗已经获批多款药物及组合方案，小细胞肺癌竞争也处于极度内卷状态。从市场规模和未来潜力来看，三阴乳腺癌（TNBC）是重要的角逐市场，且Trop2 ADC、抗PD-1单抗接连获得III期阳性结果。

君实生物丨特瑞普利单抗丨三阴乳腺癌

TORCHLIGHT研究（NCT04085276）是国内首个在晚期TNBC免疫治疗领域取得阳性结果的III期注册研究。这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在首诊IV期或复发转移性TNBC患者中比较特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）与安慰剂联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的疗效和安全性。

根据本研究期中分析结果，与注射用紫杉醇（白蛋白结合型）相比，特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于首诊IV期或复发转移性TNBC患者可显著延长PD-L1阳性人群的无进展生存期（PFS），同时，全人群和PD-L1阳性人群的次要终点——总生存期（OS）也显示出明显获益趋势。特瑞普利单抗安全性数据与已知风险相符，未发现新的安全性号。关于详细的研究数据，近期也在Nature medicine（IF=82.9）上全文发表，整理如下

总体而言，toripalimab组和安慰剂组分别有200名和100名PD-L1阳性TNBC患者。在预设的中期分析中，PD-L1阳性人群中，试验组经盲法独立中心审查评估的PFS有统计学意义的显著改善（中位PFS 8.4个月 vs 5.6个月；风险比（HR）=0.65，95%置区间（CI） 0.470-0.906，P=0.0102）。中位总生存期为 32.8 个月 vs 19.5 个月（HR=0.62，95%CI 0.414-0.914，P=0.0148）。

试验组和对照组的治疗紧急不良事件（AEs）（99.2% vs 98.9%）、≥3 级治疗紧急AEs（56.4% vs 54.3%）和致命AEs（0.6% vs 3.4%）的发生率相似。在白蛋白紫杉醇基础上加用toripalimab可显著改善PD-L1阳性转移性或复发性TNBC患者的PFS，且安全性可接受。临床试验注册号NCT03777579。

科伦博泰丨Trop2 ADC丨三阴乳腺癌

2023年8月14日，科伦博泰生物医药股份有限公司（6990.HK）宣布，其创新TROP2-ADC（SKB264，又称MK-2870）对比研究者选择方案用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者的随机、对照、开放性、多中心III期临床试验达到了主要研究终点。

SKB264（Trop2 ADC）去年5月已由科伦博泰有偿许可默沙东中国以外区域的研发、生产和商业化权益，首付款为4700万美元和不超过13.63亿美元的里程碑付款以及产品上市后的净销售额提成。不过，科伦博泰在交易中获得的首付款比例并不高，这也引发了市场争议。作为对比，2023年2月，康诺亚子公司KYM与阿斯利康就CMG901订立独家许可协议，获得6300万美元的预付款及最多11.25亿美元的额外潜在付款。

TROP2促进肿瘤浸润和转移（图片来源Cusabio）

近年来，Trop2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原2）的研究热度持续增加。是重要的肿瘤发展因子，其高表达于多种肿瘤，如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。

由于三阴乳腺癌患者的Trop-2表达率高达90%，在正常组织中表达有限，因此，我们也看到，目前临床选择的适应症，主要集中在三阴乳腺癌。这也是为何各个Trop2 ADC纷纷布局TNBC的原因所在。

2022年12月6日，科伦博泰在第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上以壁报形式公布了TROP2-ADC SKB264（MK-2870）用于局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。简单整理如下

试验方法入组59例经治的局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者接受SKB264单药治疗，每两周给药一次；

数据随访截至2022年10月10日，中位随访时间12.8个月；

疗效数据在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为80%；TROP2高表达患者确认的ORR为55.2% ，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%；mDoR为11.5个月，mPFS为5.7个月，mOS为14.6个月，12个月OS率为66.4%；

安全性数据57.6%的患者报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的≥3级TRAEs（≥10%）是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血和血小板计数降低。TRAEs导致10.2%的患者剂量降低。没有发生因TRAE导致的死亡，没有观察到间质性肺病（ILD）发生。

主要研究数据结果

此前，CDE已授予SKB264单药用于治疗局部晚期或转移性TNBC突破性疗法认定。

三阴乳腺癌市场潜力分析

三阴性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比为 15%，全球TNBC发病人数由 2015 年的29.4万人增加至2019年的32.0万人，年复合增长率为 2.1%。

中国TNBC发病人数在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年复合增长率由 4.6 万人增加至 4.9 万人。预计到 2024 年新发人数将达到 5.3 万，其复合年增长率为1.5％。新发人数将以 1.0%的复合年增长率持续增长，并于 2030 年达到 5.6 万。

整体而言，发病率并不高。以此小适应症为主要的临床试验选择，也是期望通过突破性研究获得快速审批。

中国三阴性乳腺癌新发病人数，2015-2030E

让我们接下来看下中国TNBC市场规模，在 2015 年的市场规模为 32 亿元人民币，并在 2019 年增长至 46 亿元人民币。目前中国有 PARP 抑制剂（在卵巢癌的治疗方面，PARP 抑制剂令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治疗和免疫治疗产品正处于临床阶段，预计随着新型疗法的不断获批，未来三阴性乳腺癌药物市场在2024 年达 63 亿元人民币， 2030 年达 103 亿元人民币，期间年复合增长率为 8.7%。

目前，TNBC侵袭性强，易转移，预后极差，确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%。TNBC对激素疗法和靶向治疗都不敏感，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的新辅助化疗。由于TNBC患者的ER受体、PR受体或HER2受体存在多种亚型，即便是同一治疗方案，不同患者的应答水平也有很大差异大，而且多数患者很快会产生耐药性。所以，针对于TNBC的治疗，仍然任重道远。