未来减重疗法可能长这样...

近日，礼来（Eli Lilly and Company）发布了旗下两款新型在研减重疗法orlipron和retatrutide的最新2期临床试验结果，引发了业界的广泛关注。它们有望为肥胖患者提供更加经济、有效的减重替代方案。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料为读者介绍新一代减重药物的最新进展，并进一步探讨它们将如何改变我们对肥胖治疗的现有认知。

降糖&减重双合一，GLP-1受体激动剂的神奇之处在哪里？

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肽类激素，主要由3个组织分泌产生肠道L细胞、胰腺α细胞和中枢神经系统。当我们进食后血糖水平开始上升，GLP-1便会刺激身体产生胰岛素并减少胰高血糖素的分泌，以帮助控制机体的血糖水平——这对于糖尿病的治疗和管理十分关键。除此之外，这种激素还可以抑制胃酸分泌、减缓胃肠道蠕动、增加饱腹感、减少食欲，从而达到减肥的目的。

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天然GLP-1分子的半衰期非常短，大约只有几分钟，几乎不具有成药性。为了让GLP-1能在临床上发挥治疗作用，研究人员另辟蹊径，利用能与GLP-1受体相互作用的活性分子在体内模拟GLP-1的作用（即GLP-1受体激动剂，GLP-1RA），这些分子的半衰期更长、化学结构更加稳定，成药性更高。目前，GLP-1RA在糖尿病以外领域的应用和潜在价值已成为研究热点，其中最备受关注的应用便是减重。

GLP-1RA模拟了GLP-1的作用，可以帮助肥胖症患者减肥。第一个成功获批上市的GLP-1受体激动剂是阿斯利康的exantide，它于2005年获得了美国FDA的批准用于治疗2型糖尿病。鉴于这类药物在减轻体重、减少糖化血红蛋白（HbA1c）方面的优势和良好的安全性，业界加大了对GLP-1受体激动剂的研发投入，越来越多的GLP-1受体激动剂被研制出来。此外，研究人员也开始关注GLP-1RA作为减重疗法的有效性和安全性。

其中，司美格鲁肽的获批上市是一个里程碑式进展，诺和诺德公司在季报中曾指出，此前上市的减肥药大多只能将体重减少5%左右，与减肥手术的效果相比仍然有很大的差距。而在3期临床试验中，司美格鲁肽将肥胖患者的体重降低了约15%，显著超过了对照组的2.4%。

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从单靶点到多靶点，多靶点受体激动剂问世

研究人员尝试了不同策略来进一步提高GLP-1RA的疗效，包括增加用药剂量，但随之而来的剂量相关性不良反应削弱了这一方案的可行性，并且增加剂量并不一定能够改善所有GLP-1RA的治疗效果。当前的新兴疗法之一是开发GIP（葡萄糖依赖性胰岛素多肽）/GLP-1双受体激动剂，甚至是更多靶点的多重受体激动剂。由于食物摄入和体重的调节涉及多种号传导途径。同时靶向多个受体，可以对这些途径产生更全面的协同作用，从而可能带来更好的临床结果。

多靶点激动剂的关键优势之一是它们能够整合不同激素的协同作用，譬如礼来公司研发的tirzepatide便是一种针对GLP-1和GIP受体的双重激动剂。GLP-1可以促进饱腹感和减少食物摄入，而GIP可促进胰岛素分泌以响应营养摄入，从而改善血糖控制和减重。

Tirzepatide曾在2022年5月获得美国FDA的批准（商品名Mounjaro），用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前该药物针对肥胖症或超重、且患有2型糖尿病患者的适应症正处于3期临床开发阶段。最新的研究数据显示，使用10 mg与15 mg tirzepatide的患者队列平均体重分别减少了13.4%和15.7%，安慰剂组成员的体重平均仅减少3.3%。此外，分别有81.6%与86.4%使用10 mg与15 mg tirzepatide治疗的患者至少达成5%的体重下降，此数值在安慰剂组仅为30.5%。

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最近，礼来公司又推出了一种三靶点药物——retatrutide，可以同时激活人体内的三种激素的受体——GLP-1、GIP和胰高血糖素受体。临床试验结果表明，在试验中所使用的最高剂量下，受试者在11个月的治疗期间平均体重减轻了24.2%，目前获批的药物在相似的时间段内通常只能造成大约15-20%的体重减轻。此外，所有接受更高剂量retatrutide治疗的受试者都至少减轻了5%的体重，相比之下，目前的获批减重药在接受治疗的人群中只对大约90%的人有效，这种更高的应答率有望使其在更广泛的患者群体中发挥作用。Retatrutide的独特作用机制或许正是它惊人疗效的秘诀所在——它可以同时与控制食欲的三种激素受体相互作用，现有药物通常只与一两个受体相互作用。这种“三合一”的作用方式使retatrutide能够通过GLP-1受体诱导释放葡萄糖依赖性胰岛素，并且通过GIP受体加强这一效应，同时通过激活胰高血糖素受体增加能量消耗。

未来减重疗法的发展方向

未来减重疗法的发展方向将围绕着给药方式的改进、提高疗效和安全性等方面推进。在以往，GLP-1类似物必须通过注射给药，直到口服型司美格鲁肽Rybelsus的获批才打破这一局面，开发更为便捷和患者友好的给药方法是当务之急。未来GLP-1RA给药方式的演变将朝着提高患者的便利性、依从性和治疗效果的方向发展。以orlipron为例，该药物的一个显著优势是它是一种非肽分子，这使得它更容易被制造和包装成药片。与同类作用机制的疗法相比，这一特性还可能有助于提高其在患者中的可负担性和可及性。

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在疗效方面，GLP-1RA的未来发展旨在进一步优化其治疗效果并提高其安全性，这包括探索多靶点药物的潜力。通过靶向多个受体并利用它们的互补作用，多靶点GLP-1RA有可能带来更强大的血糖控制、减重效果和其他代谢益处。此外，多个靶点的作用方式还有望提升药物在目标人群中的有效率在retatrutide的临床研究中，所有接受更高剂量retatrutide治疗的受试者都至少减轻了5%的体重，相比之下，目前的获批减重药在接受治疗的人群中只对大约90%的人有效，这种更高的反应率有望使其在更广泛的患者群体中发挥作用。

在安全性方面，当前GLP-1RA相关的不良事件主要包括胃肠道症状，如恶心、呕吐和腹泻，这些副作用通常在高剂量下更常见。一些学者指出，服用GLP-RA的人如果停止服药，可能会导致体重反弹。因此对药物副作用的控制对于减重疗法的长期效果来说至关重要。未来GLP-1RA药物的开发旨在进一步提高其安全性和耐受性，以提高其在减重治疗中的应用。

结语

总之，orlipron和retatrutide是近年肥胖治疗领域的重大进展，这些新型药物相较于现有的减重治疗方案具有诸多显著优势，包括疗效提升、治疗反应率增加以及更优的治疗可及性，对肥胖症治疗的未来形势产生了深远的影响。为了全面评估这些药物的安全性、有效性以及长期疗效，我们亟需开展进一步的研究以及严格的监管审查。

最后，我们也应认识到，药物只是辅助减重的手段，运动、控制饮食等健康的生活方式依旧是减肥的关键。虽然GLP-RA药物的常见副作用主要为胃肠道不良反应，但在极少数情况下，这些药物与胰腺炎以及甲状腺肿瘤等更为严重的不良事件的发生相关。因此，我们应该将药物作为辅助手段，而不是完全依赖药物来解决肥胖问题。

参考资料 [1] Beyond Ozempic: brand-new obesity drugs will be cheaper and more effective，Retrieved June 28, 2023 from [2] Goodbye, Ozempic，Retrieved June 28, 2023 from [3] Lilly&39;s phase 2 retatrutide results published in The New England Journal of Medicine show the investigational molecule achieved up to 17.5% mean weight reduction at 24 weeks in adults with obesity and overweight，Retrieved June 28, 2023 from [4] Lilly&39;s phase 2 results published in the New England Journal of Medicine show orlipron, a once-daily oral nonpeptide GLP-1 receptor agonist, achieved up to 14.7% mean weight reduction at 36 weeks in adults with obesity or overweight，Retrieved June 28, 2023 from [5] Zhao, Xin et al. “GLP-1 Receptor Agonists: Beyond Their Pancreatic Effects.” Frontiers in endocrinology vol. 12 721135. 23 Aug. 2021, doi:10.3389/fendo.2021.721135 [6] Rizvi, Ali A, and Manfredi Rizzo. “The Emerging Role of Dual GLP-1 and GIP Receptor Agonists in Glycemic Management and Cardiovascular Risk Reduction.” Diabetes, metabolic syndrome and obesity : targets and therapy vol. 15 1023-1030. 5 Apr. 2022, doi:10.2147/DMSO.S351982 [7] Scheen, André J. “Dual GIP/GLP-1 receptor agonists: New advances for treating type-2 diabetes.” Annales d&39;endocrinologie vol. 84,2 (2023): 316-321. doi:10.1016/j.ando.2022.12.423

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