蛋白降解、CAR-X、基因疗法……引领未来的新潮流 | 年度盘点

▎药明康德内容团队编辑

走过2021年，科学又将翻过一页新篇章。回顾这一年，创新药物类型的百花齐放令人印象深刻。从传统的小分子化学药，大分子生物药出发，我们在今年见证了多样化新分子类型的爆发PROTAC、分子胶等蛋白降解疗法，CAR-T、CAR-NK等不同类型的细胞疗法、以及基因编辑，基因疗法等纷纷取得关键进展。在今日这篇年度盘点中，药明康德内容团队也将挑选其中一些内容，与读者朋友们一道进行回顾。

在回顾之前，我们也欢迎各位同仁注册将于2022年1月10日举办的第十届药明康德全球论坛。全球论坛上，已经完成蛋白降解疗法概念验证，有望变革癌症治疗的Arvinas公司、CRISPR技术先驱张锋教授联合创立，B轮融资超过2亿美元的基因编辑新锐Arbor Biotechnologies、改造巨噬细胞，开发创新CAR-M细胞疗法的Carisma Therapeutics、以及创新设计AAV载体，对基因疗法递送进行优化的Dyno Therapeutics等公司的首席执行官或首席医学官，将一道探讨新型分子类型和治疗模式会如何改变疾病的标准治疗，造福病患。内容精彩，不容错过！

▲2022药明康德全球论坛实行“邀请批准制”，不收取任何参会费用，欢迎全球医药健康领域专业人士参加。

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蛋白降解疗法造福病患，全力冲刺

以PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）和分子胶（molecular glue）为代表的蛋白降解疗法在2021年受到空前关注。

在双功能蛋白降解剂研发领域，Arvinas公司靶向雄激素受体（AR）的蛋白降解剂ARV-110，在针对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1/2期临床试验中，将40%携带特定基因突变患者的前列腺特异性抗原水平降低50%以上。该公司靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂ARV-471，在针对ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的1期试验中取得积极数据，将患者肿瘤ER水平平均降低62%。这款具“first-in-class”潜力的PROTAC蛋白降解剂也吸引了辉瑞的目光，双方今年7月宣布达成了超20亿美元的合作。

两种激素受体之外，蛋白靶向降解疗法也正在针对更多种类的致病蛋白Kymera Therapeutics靶向IRAK4的蛋白降解疗法KT-474首获临床概念验证，可降低靶点蛋白水平90%。11月，该公司又披露了另一款靶向STAT3蛋白的降解剂KTX-201的临床前研究结果，表明它有望成为增强PD-1/PD-L1疗法效力的新兴策略。

▲Kymera公司联合创始人、总裁兼首席执行官Nello Mainolfi博士

Nurix Therapeutics靶向BTK蛋白降解剂则首获临床概念验证，可将BTK水平降低90%以上，有望开辟血液癌症新的治疗策略。Dialectic Therapeutics靶向BCL-XL的新型抗凋亡蛋白靶向降解剂DT2216的1期临床试验取得新进展。C4 Therapeutics靶向IKZF1/3蛋白的口服单功能降解小分子疗法CFT7455也迈入临床开发。

在分子胶降解剂中，诺华（Novartis）一款靶向Helios（IKZF2）的蛋白降解剂DKY70，正在被开发用于治疗实体瘤。百时美施贵宝公司（BMS）靶向GSPT1的蛋白降解剂CC-90009，正被开发治疗急性髓性白血病（AML）。此外，该公司基于蛋白稳态技术平台开发的iberdomide，与其它药物联用，在治疗多发性骨髓瘤患者的临床试验中表现出良好抗癌活性；另一款CELMoD疗法CC-92480在1期临床中表现出差异化临床活性，与其它疗法联用，在难治性多发性骨髓瘤患者中达到73.7%的客观缓解率。

这一年，更多蛋白降解技术和解决方案在探索中。例如，Lycia Therapeutics的蛋白降解技术平台主要靶向那些在细胞外或细胞膜上存在和产生作用的蛋白，并在实验中成功降解包括EGFR、PD-L1和ApoE4在内的膜蛋白和分泌蛋白。该公司今年完成了7000万美元的B轮融资，还与礼来公司（Eli Lilly and Company）达成超16亿美元合作，共同开发涉及免疫学和疼痛等多个治疗领域的蛋白降解疗法。另一家致力于靶向细胞外致病蛋白的公司Avilar Therapeutics也在2021年崭露头角，完成6000万美元A轮融资。人类蛋白质组中约40%的蛋白为细胞外蛋白和细胞膜蛋白，而目前蛋白降解疗法的靶标主要局限于细胞内蛋白，靶向细胞外蛋白的方向被认为代表了蛋白质降解的下一个前沿领域。

珃诺生物（Ranok Therapeutics）开发的分子伴侣介导的靶向蛋白降解技术平台也备受关注，其不仅与辉瑞（Pfizer）达成合作，还完成了逾4000万美元B轮融资。Life Biosciences正在开发分子伴侣介导的自噬激活剂，以治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。分子伴侣介导的自噬是靶向蛋白降解的一种形式，能够降解细胞中不需要的可溶性蛋白。由Orum Therapeutics开发的抗体偶联新降解剂技术平台，有望同时利用靶向蛋白降解剂和抗体偶联药物（ADC）两种技术优势。而Dunad Therapeutics正在探索开发单价小分子蛋白降解剂，有望克服双功能或多功能分子的一些局限性。该公司不久前与诺华公司达成了合作，共同开发新一代口服靶向蛋白降解疗法。

▲珃诺生物技术平台原理（图片来源珃诺生物官网）

此外，目前大多蛋白降解疗法都借助于少数几种E3泛素连接酶，主要为CRBN或VHL，但不是所有靶点都适于被CRBN或VHL介导的过程降解。针对这一限制，Amphista Therapeutics的目标是不局限于少数几种E3泛素连接酶，开发能够募集创新泛素-蛋白酶体系统蛋白的双特异性分子，扩展蛋白降解疗法的靶点范围，多方面改进蛋白降解疗法。在该公司今年完成的5300万美元B轮融资中，诺华和礼来均有参投。

公开资料显示，目前已至少十多款在研蛋白降解疗法进入临床开发阶段。与此同时，业内正在多方向探索新一代蛋白降解技术和疗法，在肿瘤学领域之外，它也被赋予了更多期待。

细胞疗法从CAR-T到CAR-X

作为近年来癌症治疗领域的重大突破之一，CAR-T细胞疗法2021年继续在多个癌症治疗领域闪耀光芒。

这一年，多款不同的CAR-T细胞疗法陆续面世。百时美施贵宝公司靶向CD19的CAR-T疗法Breyanzi获FDA批准治疗某些大B细胞淋巴瘤成人患者，随后它也在3期试验中达到主要终点与关键次要终点。吉利德科学（Gilead Sciences）靶向CD19的CAR-T细胞疗法Yescarta扩展适应症获得FDA加速批准，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者；该公司另一款靶向CD19的CAR-T疗法Tecartus扩展适应症也获得FDA批准，用于治疗18岁以上复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者。首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法——百时美施贵宝公司和bluebird bio公司联合开发的Abecma，获FDA批准治疗接受过四种以上前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成年患者。在中国，分别来自复星凯特和药明巨诺的两款靶向CD19的CAR-T细胞疗法接连获批，打破了这一治疗领域在中国的空白。

▲药明巨诺联合创始人、董事长兼首席执行官李怡平先生

与此同时，诺华靶向CD19的CAR-T细胞疗法Kymriah有望迎来第三个适应症——复发/难治性滤泡性淋巴瘤。而且，它在一项长期随访研究中疗效惊艳，60%接受治疗的B细胞淋巴瘤患者在接受治疗5年后仍处于缓解期。杨森公司（Janssen）和传奇生物共同研发靶向BCMA的CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel，已向FDA提交生物制品许可申请（BLA），并被授予优先审评资格。

值得一提的早期研究进展还包括Autolus Therapeutics靶向CD19的在研CAR-T细胞疗法obecabtagene autoleucel在一项1期试验中，其在治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的一个患者队列中达到了100%的完全缓解率。9月，传奇生物宣布开始其CD4靶向CAR-T细胞疗法LB1901的1期临床试验，治疗成人复发/难治性外周T细胞淋巴瘤或皮肤T细胞淋巴瘤。Cartesian Therapeutics使用mRNA改造T细胞制成的靶向BCMA的自体CAR-T疗法Descartes-08，在治疗全身性重症肌无力患者的1b/2a期临床试验中获得积极结果。

此外，针对细胞疗法的高成本挑战，业界在开发“即用型”同种异体细胞疗法等方面亦取得进展。例如，CRISPR Therapeutics的“即用型”CAR-T细胞疗法CTX110，在治疗CD19阳性B细胞癌症的1期试验中获得初步积极结果，单剂治疗大B细胞淋巴瘤患者达到58%的总缓解率。由诺奖得主Jennifer Doudna教授联合创建的Caribou Biosciences所开发的同种异体CAR-T疗法CB-010，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验取得新进展。该公司正在利用CRISPR基因编辑系统开发下一代基因组编辑细胞疗法，CB010则是首款进入临床阶段的敲除PD-1表达的同种异体CAR-T疗法。此外，也有一些创新公司在探索直接在患者体内改造免疫细胞，以节省体外流程的时间和成本。例如Umoja Biopharma今年完成了2.1亿美元的B轮融资，以推进其体内基因工程CAR-T细胞免疫疗法的开发和制造能力。

这一年，关于CAR-T的讨论开始转向更加充满想象空间的“CAR-X”新型细胞疗法，包括CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法、CAR-自然杀伤（NK）疗法、CAR-Treg细胞疗法、CAR γδ-T细胞疗法等。

例如，Adicet Bio公司靶向CD20的同种异体CAR γδ-T细胞疗法ADI-001在1期试验中获得积极中期数据，使B细胞非霍奇金淋巴瘤患者获得75%的客观缓解率（ORR）与50%的完全缓解率（CR）。Carisma Therapeutics开发的靶向HER2的CAR-M细胞疗法CT-0508正在进行针对实体瘤的1期临床试验，FDA已授予其快速通道资格。此外，开发CAR-Treg细胞疗法的Quell Therapeutics也获得高额融资。

基因疗法行则将至

2021年，是基因编辑和基因疗法取得里程碑突破的一年。

这一年，基因编辑疗法开发迈入新阶段。6月，Intellia Therapeutics和再生元（Regeneron）基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法NTLA-2001在1期临床中获得积极结果，具有一次治疗，潜在治愈转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的潜力。这是首个支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据。9月，旨在功能性治愈HIV感染的CRISPR基因编辑疗法宣布将启动1期临床试验；同月，开发用于治疗急性髓系白血病的CRISPR编辑干细胞疗法获FDA快速通道资格；以及治疗先天性黑蒙的体内基因编辑疗法EDIT-101的1/2期临床试验取得首个人体数据。11月，旨在治愈糖尿病的CRISPR编辑细胞替代疗法步入临床开发。

这一领域的技术创新被持续寄予厚望。比如通过CRISPR基因编辑技术开发创新疗法的代表性公司Arbor Biotechnologies，凭借其专有的CRISPR基因编辑技术，在今年与Vertex Pharmaceuticals达成了有望高达12亿美元的合作。

在使用改良病毒载体的传统基因疗法领域，今年也有诸多优秀的临床进展。7月，bluebird bio公司基于Lenti-D慢病毒载体的一次给药基因疗法Skysona首次在欧盟获批，用于治疗脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)。不久前，CSL Behring和uniQure宣布基于腺相关病毒5（AAV5）载体的在研基因疗法etranacogene dezaparvovec，在一项治疗中重度血友病B患者的关键性3期临床获得积极结果。11月，Sangamo Therapeutics基于AAV载体的基因疗法在法布里病患者中进行的1/2期临床试验获得积极初步结果, 一次治疗有望维持疗效长达一年。同月底，Krystal Biotech在研局部外用基因疗法在治疗营养不良性大疱性表皮松解症的关键性3期临床试验获得积极顶线结果，有望很快递交上市申请。这是一款利用经过工程修饰的HSV-1病毒载体开发的基因疗法。更早时候，4D Molecular Therapeutics利用定制AAV衣壳改进药物递送的玻璃体内注射基因疗法，在治疗晚期X连锁视网膜色素变性患者的1/2期临床试验取得积极数据。Rocket Pharmaceuticals基于慢病毒载体的体外自体造血干细胞基因疗法，在治疗白细胞黏附缺陷症I型的1/2期临床试验中获得积极中期数据。

还有更多致力于这一方向的创新公司备受关注。例如，艾伯维（AbbVie）与Regenxbio与达成了超17亿美元的合作，共同开发一次性眼科基因疗法RGX-314，它是通过AAV8载体将转基因递送给细胞。武田（Takeda）与Selecta Biosciences达成逾11亿美元合作，基于后者免疫耐受技术平台ImmTOR，开发溶酶体贮积症领域的下一代基因疗法。ImmTOR技术平台旨在克服当前AAV驱动基因疗法面对的障碍。Dyno Therapeutics也凭借其专有技术平台也被持续看好，其技术可快速发现并系统优化AAV基因治疗载体，增强基因疗法的功能。2021年该公司不仅获得了1亿美元A轮融资，还在继罗氏（Roche）、诺华等之后，又与安斯泰来达成了约16亿美元的合作。

除了蛋白降解疗法、CAR-X细胞疗法、以及基因疗法外，今年的产业中还涌现出更多创新分子类型的优秀进展，如抗体偶联药物、双特异性抗体、纳米抗体、以及RNA技术等。 限于篇幅，我们在这里也无法一一进行报道。

不过可以看到，这些全新分子类型的新药正在引领产业未来的新潮流。随着在疾病治疗中扮演越来越重要的角色，它们有望成为未来创新疗法的中坚力量。我们期待，在未来能够看到更多新的突破，给更多无药可医的患者带来新的希望！

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