一次治疗18月后疗效稳定，血友病B基因疗法达到3期临床主要终点

▎药明康德内容团队编辑

2021年12月9日，CSL Behring和uniQure联合宣布，etranacogene dezaparvovec的一项关键性3期临床试验获得积极结果。这是一种基于腺相关病毒5（AAV5）载体的在研基因疗法，用于治疗中重度至重度血友病B患者。试验达到其主要终点，给药第18个月时，与凝血因子IX（Factor IX，FIX）预防性治疗相比，接受etranacogene dezaparvovec治疗的患者年出血率（ABR）达到了非劣效性标准。并且试验也达到其次要终点，即与FIX预防性治疗相比，在降低ABR方面具有统计学优效性。

血友病B患者由于编码FIX的基因出现突变，导致FIX缺失或缺陷。uniQure开发的基因疗法etranacogene dezaparvovec旨在使用AAV5载体递送表达FIX Padua变体的转基因。这种FIX变体具有更高的FIX活性，意味着可以在更低的表达水平完成正常凝血功能。Etranacogene dezaparvovec已被美国FDA授予突破性疗法认定，CSL Behring计划于2022年上半年向FDA递交监管申请。

▲Etranacogene dezaparvovec简介（图片来源uniQure公司官网）

该3期临床试验入组了54例中重度至重度成人血友病B患者，他们的FIX活性水平低于或等于正常水平的2%，且需要预防性FIX替代治疗。在6个月的导入期间，他们继续使用其当前标准治疗，以确定ABR。6个月后，患者以2 x 10^13 gc/kg的剂量水平接受etranacogene dezaparvovec单次静脉给药。43%的患者体内携带针对AAV5的中和抗体，给药前滴度最高超过3200。53例患者完成了至少18个月的随访。

试验关键结果显示

在给药18个月时，达到FIX稳定表达后评估患者所有出血的ABR为1.51，相比导入期时的ABR（4.19），达到了非劣效性的主要终点和优效性的次要终点（p=0.0002）。

给药18个月后，患者FIX活性水平保持稳定，平均FIX活性水平达到正常水平的36.9%。与之相比，给药6个月时，患者平均FIX活性水平为正常水平的39.0%。

Etranacogene dezaparvovec通常耐受性良好，超过80%的不良事件为轻度。

uniQure公司研发总裁Ricardo Dolmetsch博士表示“我们对于获得积极顶线结果非常高兴，试验数据不仅达到了预先规定的主要终点，即FIX稳定表达12个月或更长时间后ABR达到非劣效性标准，而且还达到了次要终点，即降低ABR的优效性。同时截至目前的研究表现出FIX活性水平的持久性和稳定性。”

参考资料:

[1] uniQure and CSL Behring Announce Primary Endpoint Achieved in HOPE-B Pivotal Trial of Etranacogene Dezaparvovec Gene Therapy in Patients with Hemophilia B. Retrieved December 9, 2021, from 

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