有望变革肺癌等疾病标准治疗，德国默克公布五款潜在“first-in-class”疗法

▎药明康德内容团队编辑

近日，德国默克（Merck KGaA）在电话会议上，介绍其创新研发管线中的5款中后期疗法。德国默克医疗保健业务的全球开发负责人Danny Bar-Zohar博士表示，其中有些疗法不但具有“first-in-class”和/或“best-in-class”潜力，而且有望革新多发性硬化，头颈癌和小细胞肺癌的标准治疗。今天药明康德内容团队将介绍这些在研创新疗法。

治疗广泛期小细胞肺癌的创新合成致死疗法

Berzosertib是德国默克针对DNA损伤反应的主打研发项目，它是一款强效特异性ATR抑制剂。ATR激活会启动DNA修复机制并导致细胞周期停滞，而抑制ATR会让细胞尚未修复DNA损伤就继续进行细胞分裂，导致DNA损伤积累和细胞死亡。

基因组CRISPR筛选发现ATR抑制剂可以与导致单链DNA断裂的拓扑异构酶1抑制剂产生协同作用。

▲Berzosertib的作用机制（图片来源参考资料[1]）

Berzosertib与拓扑异构酶1抑制剂托泊替康（topotecan）联用，在二线治疗小细胞肺癌患者的2期临床试验中，达到36%的客观缓解率（ORR），而历史上托泊替康单药的ORR低于10%。而且67%获得缓解的患者缓解持续时间超过6个月。

▲Berzosertib与托泊替康联用在2期临床试验中获得概念验证（图片来源参考资料[1]）

德国默克的近期目标是将berzosertib与拓扑异构酶1抑制剂构成的组合疗法开发为二线治疗SCLC的标准疗法。

创新双特异性抗体偶联药物治疗多种癌症

M1231是一款同时靶向MUC1和EGFR的抗体偶联药物（ADC）。MUC1和EGFR同时在很多实体瘤中表达，但是它们在正常组织中表达的水平很低。同时靶向MUC1和EGFR提高了M1231对肿瘤的特异性，并且降低了潜在毒副作用。

▲MUC1和EGFR在多种实体瘤中同时表达（图片来源参考资料[1]）

而且，M1231与细胞上的MUC1和EGFR同时结合会促进ADC被细胞内吞，提高载荷的效力。它在非小细胞肺癌和食道癌的动物模型中已经表现出强力的抗癌活性。

▲M1231简介（图片来源参考资料[1]）

目前，M1231在1期临床试验中用于治疗非小细胞肺癌和食道癌患者。

提高局部晚期头颈癌治愈机会的突破性疗法

今年3月，德国默克与Debiopharm达成研发合作，获得凋亡蛋白抑制剂（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）的潜在“first-in-class”口服强效拮抗剂xevinapant。细胞凋亡是一种消灭不需要或异常细胞的重要程序性死亡方式，而抵抗细胞凋亡是癌症的经典标志之一。IAPs不但在癌细胞中阻碍细胞凋亡，而且具有免疫调节的作用。

Xevinapant通过抑制IAPs，不但促进癌细胞的死亡，还可以增强抗肿瘤的免疫反应。

▲Xevinapant的作用机制（图片来源参考资料[1]）

在2期临床试验中，xevinapant与放化疗联用，治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者时达到了试验的主要和次要终点。在治疗18个月后54.2%的患者获得肿瘤局部控制，比对照组提高了约20个百分点。

而且在接受治疗3年后，这一组合疗法给患者的无进展生存期和总生存期带来获益（见下图）。

▲Xevinapant的2期临床试验结果（图片来源参考资料[1]）

目前，xevinapant与放化疗联用，治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的3期临床试验正在进行中。

治疗多发性硬化的口服BTK抑制剂

Evobrutinib是一款可跨越血脑屏障的高选择性口服共价BTK抑制剂。BTK对包括B淋巴细胞和巨噬细胞在内的各种免疫细胞的发育和功能都很重要。因此，抑制BTK有望抑制产生自身抗体的细胞。

在已经完成的2期临床试验中，evobrutinib组在接受治疗48周后，年复发率为0.11。而且一项事后分析显示，它可以显著减少缓慢扩大病灶（slow expanding lesion，SEL）。SELs是慢性、活动性、脱髓鞘多发性硬化疾病进展的早期指标。

▲Evobrutinib剂量依赖性减少SEL（图片来源参考资料[1]）

Evobrutinib的作用机制是与BTK共价结合，从而抑制BTK的活性。研究人员发现，每日服药两次能够在大约98%的患者中抑制95%的BTK活性，并且最大程度地降低年复发率。

目前evobrutinib的3期临床试验已经完成患者注册。

治疗红斑狼疮的创新疗法

Enpatoran是一款潜在“first-in-class”口服Toll样受体（TLR）7/8抑制剂。TLR是一组先天免疫感受器，TLR7/8的异常慢性激活被认为是红斑狼疮的致病原因之一。

▲口服TLR7/8抑制剂有潜力成为狼疮的“first-in-class”疗法（图片来源参考资料[1]）

在1期临床试验中，enpatoran能够剂量依赖性抑制IL-6和干扰素α产生。对于狼疮患者来说，在抑制过激免疫反应的同时避免增加感染的风险仍然是一个未满足医疗需求。已有广谱免疫抑制剂和皮质类固醇会提高感染的风险。Enpatoran有望在广泛抑制与狼疮相关的效应子的同时，保留先天免疫系统对微生物病原体RNA的反应。

德国默克预计在2022年初启动2期临床试验，用于治疗皮肤性红斑狼疮和系统性红斑狼疮患者。

参考资料

[1] R&D UPDATE CALL 2021. Retrieved November 28, 2021, from 

[2] Merck KGaA, Darmstadt, Germany Highlights Novel Mechanisms with the Potential to Transform Standards of Care in Several Cancers, MS, and Lupus. Retrieved November 28, 2021, from 

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