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医药一哥即将换人

  • 作者:WUNANN
  • 2024-05-21 19:07:04
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今年,孙飘扬66岁,张连山63岁。

年轻的百济神州,最快在2024Q2或Q3营收将超越恒瑞医药,成为中国第一大制药企业。

当百济神州PD-1在欧美市场陆续获批之际,恒瑞医药PD-1组合疗法却暂时被FDA拒绝批准。

但恒瑞的时代并没有谢幕。

如果你曾经被国内公司治理问题伤害,在恒瑞这里可以治愈。恒瑞的地板,仍然是别人的天花板,从未在二级市场再融资,从未分拆子公司上市,资产负债表干干净净,短期借款、长期借款均为零。

恒瑞医药已消化集采、Biotech的双重冲击,走出一条更符合国情的创新转型之路,进入业务稳定发展期。

大象虽稳,难免乏味,曾经闹出笑话的BD业务,却可能蕴藏着最大的意外或惊喜。InScienceWeTrust BioAdvisory创始人唐钧博士分析,新任Global BD Head能力很强,一下把恒瑞从on the menu升级到at the table,GLP-1产品组合60亿美元出海体现出BD的明显进步,验证创新药成功公式

Chinese innovative assets + USclinical development + global fundraising and deal-making in the Us capitalmarket= success

01

学我者生

百济没法学,但恒瑞医药可以说“学我者生”,其转型成功,对一个仿制药大国的产业升级有着重要的借鉴意义。

因为支付条件限制,国内纯研发型Biotech的主要出路在于BD,大部分都无法通过自主商业化实现盈亏平衡,仿创结合、以仿养创的路径更符合国情。

恒瑞医药2023年创新药产品收入106.37亿元,同比增长22.1%,占营收比重47%(2023年为38%),仍然是仿创结合的业务架构。2023年仿制药收入略有下滑,随着医疗机构诊疗复苏,处方药需求逐步释放,镇痛麻醉等产品以及新上市的仿制药销售同比增长较为明显。

在恒瑞背后,有一长串仿创结合的药企,盈利模式得到验证,同时也有一定技术壁垒。

苑东生物是典型的仿创药企,保持着较高的研发强度,2023年研发费用率21.35%,重点存量品种基本完成集采,2024年多款潜力产品获批上市,麻醉镇痛领域盐酸纳布啡注射液、酒石酸布托啡诺注射液均作为国内第四家获批上市,比索洛尔氨氯地平国内首仿上市,业绩将爬坡放量。

九典制药本质上也是一家仿创药企。凝胶贴膏在制备过程中不仅要考虑基质原料各组分的加入顺序、添加方式、搅拌强度,还要充分考虑基质与药物的相容性、药物的形状及添加比例对成型工艺的影响。因凝胶贴膏为局部给药局部起效,传统BE方式很难做出一致性。在2022年城市公立医院市场新型贴膏剂市场中,北京泰德和九典制药市占率分别为57%和27%。已报产企业大多数按BE方式申报,失败可能性大,短期新型贴膏剂有望保持良好格局。

九典制药核心产品洛索洛芬钠凝胶贴膏2023年收入15.47亿元,同比增长18.70%。酮洛芬凝胶贴,顺利纳入国家医保目录,有望实现快速放量。后续管线不断丰富,1.1类新药椒七麝凝胶贴膏已经申报生产,利多卡因、吲哚美辛、氟比洛芬凝胶贴膏顺利推进,有望带来新的增长点。


恒瑞医药研发管线

02

群殴战术

支撑恒瑞医药50倍左右动态市盈率的逻辑,主要是预期稳定,2023年主动权益基金加仓金额最高的个股为恒瑞医药,金额达到288.25亿元。

恒瑞医药2023年扣非净利润41.41亿元,同比增长21.46%,2024Q1扣非净利润14.40亿元,同比增长18.06%,产品梯度发力,长期处于爬坡通道。

恒瑞医药累计拥有16款上市创新药(2款为引进)。据长江证券,第一梯队产品上市时间偏长,缺乏足够增长动力;第二梯队包括2021年以后获批的8款创新药产品,其中海曲泊帕(首个国产TPO-RA)、达尔西利(首个国产CDK4/6i)、瑞维鲁胺(首个国产ARi)具备大单品潜力,进入医保后处于销售的黄金放量期,2023年及以后新获批的奥特康唑、阿得贝利、瑞格列汀和泰吉利定也即将进入销售放量阶段。

恒瑞医药今年内上市创新药预计将超过20款,创新药销售占比有望达50%。自免领域,大分子IL-17A单抗SHR-1314、小分子JAK1抑制剂SHR0302均已递交上市申请,JAK1抑制剂尤其对多种自免疾病有效,适应症拓展打开成长天花板;肿瘤领域,多靶点激酶抑制剂法米替尼已递交上市申请;慢病领域,长效降脂药PCSK9单抗瑞卡西单抗已递交上市申请,最长达12周的给药间隔尤其利于改善患者的依从性;HER2 ADC今年中申报上市,预计明年获批。

未来2年是恒瑞创新药上市密集阶段,预计有13款产品有望获批,形成第三梯队,包括4款抗肿瘤药物HR20013(预防化疗引起的呕吐)、HER2-ADC、PD-L1/TGF-β双抗、法米替尼;包括2款术后镇痛药SHR-0410 和SHR8554;包括2款引进治疗干眼症的眼科药物环孢素A制剂、全氟己基辛烷;包括5款自免和代谢领域的创新药JAK1抑制剂、IL-17A单抗、URAT1抑制剂、长效胰岛素、PCSK9单抗。

复盘福泰制药、再生元的商业化崛起时期,每个阶段都有一个超级大单品撑起场子,百济神州以泽布替尼完美演绎这种十亿美元分子逻辑。

然而在国内行不通。由于自主定价、PBM机制、高商保占比,据OECD数据库,2022年美国人均药品支出高达1749美元,远高于其余发达国家的500-700美元水平,以及发展中国家的100-150美元水平,海外药品市场天花板高得多。据Insight数据库,2023 年全球药品销售额 TOP100入围门槛抬高为17亿美元,TOP10入围门槛抬高为100亿美元。

恒瑞是接地气的,作为立足内需的制药企业,不要奢望超级大单品,但是可以有群殴战术,不断有新品顶上,形成一个庞大的创新产品梯队。

03

BD不再意难平

资本、BD做局水平最高的是百利天恒,恒瑞以实业起家,在别人面前还是小白,BD初期难免失误,但潜在BIC产品TSLP单抗谜之操作仍然让人意难平。

2023年8月,恒瑞医药宣布将TSLP单抗SHR-1905的除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化权利独家授权给One Bio公司,首付款2150万美元。2024年1月,GSK宣布以10亿美元的预付款和最多4亿美元的里程碑款收购One Bio公司,主要收购目的即为产品AIO-001(即SHR-1905)。

未解之谜。

PD-1卡瑞利珠单抗出海受挫,毫不意外。恒瑞早期分子设计比较粗放,卡瑞利珠单抗2018年被Incyte退货,原因被认为是微小血管瘤副作用,所以,BD合作方韩国HLB-LS公司本次受牵连股价暴跌近30%,毫不冤枉。

在卡瑞利珠单抗国内市场份额受阻的情况下,恒瑞却将其作为闯关FDA的首发产品,又一谜之操作。

但这些都是过去时了,PD-1爆雷是分子设计能力及国际化水平欠佳的滞后反应。

恒瑞向百济靠拢,在关键产品上屡次体现出差异化分子设计。

TSLP被证实与多种过敏性疾病有关,包括特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎。恒瑞对结构进行优化,TSLP单抗SHR-1905潜在注射周期为每6个月1次,极大增强依从性,而竞品Tezepelumab需要每个月注射。

虽然恒瑞大部分上市化学小分子药物以Fast-Follow策略为主,但JAK1小分子艾玛昔替尼已经能够彰显差异化的结构设计,具备全新的结构母核,并且对JAK1亚型的抑制活性是JAK2的10倍以上,JAK3的77倍和TYK2的420倍。以中重度特应性皮炎适应症为代表,效果与已上市JAK1选择性抑制剂相当,且已有中重度特应性皮炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎3项适应症提交国内NDA,溃疡性结肠炎、斑秃、银屑病关节炎等多项适应症处于III期临床阶段,国内临床进度领先。

KRASG12D抑制剂采用脂质体包裹制成,是全球首个脂质体KRASG12D抑制剂,具有靶向给药、利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织,可控且持续进行药物释放等优秀药学特性,其Ⅰ期临床研究成功入选2023ESMO大会优选口头报告,是全球首个披露临床疗效数据的KRASG12D抑制剂。

与此同时,BD也开始玩得花了。恒瑞GLP-1产品组合(小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535,GLP-1R/GIPR双靶点激动剂、下一代肠促胰素产品HRS-4729)海外权益以60亿美元授权给Hercules,虽然首付款1亿美元偏低,但初具高端局的意味。Hercules今年5月刚刚成立,可能是专门为恒瑞医药GLP-1产品出海成立的,其临床开发、销售能力还存在不确定性。不过相比恒瑞自主商业化,有了一层风险隔离,符合其稳健风格。

恒瑞新任Global BD Head张稣,毕业于沃顿商学院,拥有丰富的生物科技跨境投资、创新经验。从本次GLP-1交易看,恒瑞已经融入欧美BD圈内,主管恒瑞BD事务的江宁军提到,与贝恩资本、Atlas Ventures、RTW资本、Lyra资本等顶尖投资基金合作对于恒瑞医药是一种新模式探索,有助于进一步拓宽恒瑞医药创新管线的国际化道路。

招商医药团队通过对日本药企的复盘,总结出跨国药企选择在研项目引进的三个维度,首先往往会考虑适应症达到一定规模,其次需要看到一定的靶点成药潜力,同时会考虑同靶点的全球研发进度,从而梳理出恒瑞在研管线中的潜力BD品种

ADC技术平台CD79b ADC—SHR-A1912、新一代HER2 ADC—SHR-4602;

抗肿瘤领域PVRIG x TIGIT双抗—SHR-2002、小分子CDK4抑制剂—HRS-6209、小分子KRAS G12D抑制剂—HRS-4642;

抗凝领域FXIa抗体—SHR-2004。

虽然PD-1伤心事不断,制药一哥的位置也将不保,但我们从恒瑞身上看到自我进化的韧性。

再苦再难,中国创新药的火苗未灭。

摘自 阿基米德Biotech


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