克服耐药KRASG12C双靶点小分子制剂——汇宇制药携创新药HY0002首次亮相2023 AACR

汇宇制药研究院副院长-陈寿军博士

近期，第114届美国癌症研究协会(AACR)年会于美国奥兰多落下帷幕。AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，每年都会吸引来自世界各地的近20000名专业人士出席会议。与会者包括科学家、临床医生、其他医疗专业人员、患者等，分享癌症和相关生物医学科学的最新进展，通过研究、教育、交流、协作，预防和治疗癌症。

国内专注于抗肿瘤赛道的汇宇制药携HYP-2A（即汇宇创新药HY0002项目）新药首次亮相2023 AACR。汇宇制药创新药研究院副院长-陈寿军博士，受邀参加新型抗肿瘤药物和靶点章节的报告，他代表汇宇与来自全球的科学家、临床医等专业人士共同分享这款FIC KRAS双靶点新药的最新研发进展。

HYP-2A依托于汇宇制药小分子创新药平台，通过最新耐药机制研发应运而生。这款双靶点小分子新药，有望成为改善耐药的迭代新型KRAS抑制剂。HYP-2A拥有双靶向阻断KRASG12C和PI3K的作用，既可以通过有效阻断KRAS介导的RAF-MEK-ERK MAPK号通路，抑制肿瘤细胞增殖；又可以有效阻断PI3K介导的PI3K-AKT-mTOR耐药号通路，并产生两个靶点被同时阻断后协同增效、克服耐药的结果。

临床前体外药效学研究结果显示，HYP-2A对Sotorasib和Adagrasib固有耐药和获得性耐药的细胞株具有显著的抗增殖活性，且单药药效显著优于已上市KRASG12C抑制剂与PI3K抑制剂联合使用的效果。

体内药效学研究结果显示，HYP-2A在多个对Sotorasib和Adagrasib耐药的小鼠模型中均呈现了抑制耐药肿瘤生长的显著性结果。目前HYP-2A已完成IND申请前的非临床研究，预计在今年向CFDA提交I类化学创新药的IND申请。

近年来，汇宇制药不断加强创新药研发投入，创新药研发成果已初步显现。公司现有12个一类创新药，包括7个小分子创新药和5个大分子生物药，以及2个改良型新药，都取得了不错的进展。据悉，今年汇宇将有两款新药申报IND。

来源汇宇制药2022年年报

从汇宇制药2022年年报中可以看出来，汇宇一直将自主研发作为核心发展战略。2019年—2022年的研发费用分别为0.56亿元、0.89亿元、2.48亿元、3.56亿元；2022年公司研发人员增加至近750人，硕博士所占研发人员的比例较2021年的29.6%提升至32.7%。对于创新药的布局，汇宇制药表示，目前计划每年新增2-3个创新药研发项目，预计在未来3-5年内，将有至少10个生物创新药处于临床前或临床阶段。

KRAS靶点意义及创新

KRAS是公认最常见的突变致癌基因，根据弗若斯特沙利文数据，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增加至2020年的200.9万人，并预计于2025年增长至227.6万人，全球仍面临沉重的癌症负担。尽管KRAS作为原癌基因在几十年前就被发现确证，但由于其独特的蛋白结构和GTP与其高亲和力，几十年来，基于传统的药物开发理论，科学家们一直努力寻找直接靶向KRAS的分子钥匙，但最后都以失败告终，甚至KRAS一度被科学界视为“不可成药的靶点”。直到最近，美国FDA加速批准Amgen公司的Sotorasib和Mirati Therapeutics公司Adagrasib上市用于治疗携带KRASG12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，才打破KRAS靶点“不可成药”的僵局。但美中不足的是，KRAS抑制剂也面临着靶向药物存在的耐药问题。

汇宇制药在AMG-510上市之前已提前布局立项，专攻KRAS抑制剂不可避免的耐药问题，潜心钻研耐药机制理论的基础上率先研发出迭代的KRASG12C抑制剂。汇宇制药创新药从立项之处即避免同质化竞争、避免无价值基础的“拼速度”，而是选择直击临床需求的痛点、直面肿瘤耐药的挑战，围绕KRAS治疗耐药领域已布局多个双靶点小分子创新药管线。