CDE周报丨安进、立泰药业、复旦张江等公司1类新药获批临床

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，本周有多款1类创新药临床试验申请通过“默示许可”。这些产品包括PRMT5抑制剂、PDE 3/4双抑制剂、CLDN 18.2/CD47双抗，以及造血干细胞基因疗法、细胞疗法等，涵盖肿瘤、β-地中海贫血、慢性阻塞性肺疾病、肥胖与超重等多种适应症。本文中，我们将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。

安进（Amgen）AMG 193

作用机制PRMT5抑制剂

适应症非小细胞肺癌

研究表明，蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）在多种癌症中过度表达，包括膀胱癌、三阴性乳腺癌、以及淋巴瘤和髓系血液癌症等。PRMT5还被发现可与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）、代谢酶蛋氨酸腺苷基转移酶2α（MAT2A）等多个基因突变构成“合成致死”搭档。

根据安进公司公开资料，AMG 193是其开发的一款甲硫腺苷（MTA）协同PRMT5小分子抑制剂，它的一个重要特征是在MTA存在的情况下优先与PRMT5结合，在MTA阳性细胞中表现出更强的杀伤能力。由于10%~20%的实体瘤为MTA阳性，因此这一选择性可能在增强AMG 193抗癌效果的同时，减轻对健康组织的毒副作用。目前，AMG 193正在海外开展治疗MTAP缺失实体瘤的1/2期临床试验。本次在中国，该药获批临床的适应症为非小细胞肺癌。

SQZ BiotechnologiesSQZ-AAC-HPV

作用机制细胞疗法

适应症特定晚期实体瘤

在细胞疗法和基因疗法开发的方法上，为摆脱病毒载体的限制，SQZ公司采用“挤压”细胞的技术路线。该公司利用物理手段，通过微流控芯片高速挤压细胞，暂时破坏细胞膜，来将所需递送的物质在细胞膜重新密封之前递送到细胞质中。此前的研究已经证明，这种膜破裂技术对细胞功能和生存影响很小。SQZ公司的SQZ激活抗原载体（AACs）是将靶抗原封装在红细胞内制备而成，经过改造的红细胞随后会被输入患者体内，诱导针对这一抗原的特异性T细胞应答。

SQZ-AAC-HPV即是SQZ公司在开发的治疗人乳头瘤病毒（HPV）阳性肿瘤的在研细胞治疗产品。这类被称为AAC的产品可以将大量的抗原和激活因子传递给淋巴器官中内源性抗原呈递细胞，并激活HPV阳性肿瘤特异性T细胞。该产品正在海外针对HPV阳性肿瘤进行1/2期临床试验。本次该药在中国获批临床，拟用于治疗HPV 16阳性（+）且人类白细胞抗原（HLA）-A*02阳性（+）的晚期局部复发性或转移性实体瘤，包括子宫颈癌、肛门癌、头颈癌等。

邦耀生物BRL-101自体造血干祖细胞注射液

作用机制造血干细胞基因疗法

适应症输血依赖型β-地中海贫血

BRL-101是邦耀生物基于自主研发的造血干细胞平台（ModiHSC）开发的造血干细胞基因疗法，主要开发用于治疗β-地中海贫血。β-地中海贫血是一种遗传性溶血性疾病，由于功能性β-珠蛋白严重缺乏，相当一部分患者需要定期输血才能存活，从而导致输血依赖性地中海贫血。目前，造血干细胞移植是唯一可以根治β-地中海贫血的方法。

邦耀生物的ModiHSC平台主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。今年8月，邦耀生物宣布，其基于该平台的BRL-101产品治疗β0/β0型重度地中海贫血患儿目前脱离输血依赖已超过2年，开启了正常生活和学习。该项由研究者发起的临床试验成果已经发表在国际权威医学期刊Nature Medicine上。本次，该基因治疗产品在中国获批临床，拟开发用于治疗输血依赖型β-地中海贫血。

图片来源123RF

优锐医药吸入用ensifentrine混悬液

作用机制PDE 3/4双抑制剂

适应症慢性阻塞性肺疾病

公开资料显示，ensifentrine（RPL554）是Verona Pharma公司在研的一款潜在“first-in-class”磷酸二酯酶-3和-4（PDE3和PDE4）双抑制剂新药，正在开发用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗。优锐医药于2021年6月通过一项2.19亿美元的战略合作，获得了在大中华区开发和商业化该药的独家权利。

通过PDE3和PDE4双重抑制剂机制，ensifentrine能够凭借单个化合物同时实现支气管扩张和抗炎效果。它具有潜在缓解呼吸道症状的效果，如呼吸困难、咳嗽等，并且对于COPD相关的炎症或由病毒引发的炎症起作用。近日，Verona Pharma公司宣布该药针对COPD的3期临床试验取得顶线结果。本次在中国，该药获批临床的适应症为用于COPD患者的维持治疗。

宝船生物BC007抗体注射液

作用机制CLDN 18.2/CD47双抗

适应症CLDN 18.2表达的晚期实体瘤

根据宝船生物公开资料，BC007是该公司首个中美双报的新药项目。这是一款全新序列的靶向CLDN 18.2和CD47的双抗产品，对两个靶点的亲和力做了差异化设计与CLDN 18.2的高亲和力，使该产品可以特异性结合CLDN 18.2阳性肿瘤细胞；而与CD47的较低亲和力，在提高安全性的情况下仍可有效阻断CD47/SIRPα号通路。

公开资料显示，血液学毒性是靶向CD47抗体新药开发的挑战之一，而BC007在临床前研究中不引起凝血作用，无明显的血液学毒性。今年7月，BC007治疗晚期实体瘤的1期临床试验在美国获批。本次在中国，该药获批临床的适应症为CLDN 18.2表达的晚期实体瘤。

复旦张江注射用FDA022抗体偶联剂

作用机制靶向HER2的ADC

适应症晚期实体瘤

根据复旦张江公开资料，注射用FDA022抗体偶联剂是该公司开发的新一代抗体偶联药物（ADC），靶向人表皮生长因子受体2（HER2）。该药物可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗HER2表达阳性的晚期实体瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等。本次，该药获批临床的适应症为晚期实体瘤。

图片来源123RF

诺和诺德CagriSema注射液

作用机制双重机制减肥疗法

适应症成人肥胖与超重

公开资料显示，CagriSema注射液是诺和诺德（Novo Nordisk）在研的一款长效组合疗法，由长效胰淀素类似物cagrilintide和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽组成，可每周一次皮下给药，拟开发用于治疗超重或肥胖患者及2型糖尿病患者。该药目前已经在海外进展至3期临床试验阶段，针对超重或肥胖患者以及2型糖尿病患者。本次在中国，CagriSema注射液获批临床的适应症为适用于作为初始体重指数（BMI）≥30 kg/㎡（肥胖）或≥27 kg/㎡至<30 kg/㎡（超重）且伴有至少一种体重相关合并症的成人患者体重管理中，减少热量饮食和增加体力活动的辅助治疗。

立泰药业SAL0112片

作用机制GLP-1R口服小分子偏向激动剂

适应症成人肥胖或超重

人胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂是临床上治疗糖尿病的主要药物之一，它可应用于2型糖尿病和肥胖。公开资料显示，目前中国已上市的GLP-1RA均为肽类注射剂，存在长期频繁注射或患者依从性较差等问题。根据立泰药业公开资料，SAL0112片是该公司自主研发的创新小分子化学药物，为GLP-1R口服小分子偏向激动剂，具有与多肽类GLP-1RA相似的药理作用。它有望有效改善患者给药途径，提高用药便利性，增强用药依从性。

此前，SAL0112片已经在中国获批针对2型糖尿病患者开展临床试验。本次，该药再次获得临床试验默示许可，拟开发用于成人肥胖患者或伴发一种及以上与体重相关危险因素（如高血压、2型糖尿病或血脂异常等）的超重患者的体重管理。

默沙东（MSD）MK-4830注射液

作用机制ILT4抑制剂

适应症晚期实体瘤

ILT4又称白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2），主要在髓系细胞上表达。研究发现，在实体瘤中，ILT4可以与其配体相互作用，诱导髓系细胞产生耐受性表型，从而抑制T细胞的活化，并导致肿瘤免疫逃逸。因此，抑制ILT4有助于提升抗肿瘤效果。MK-4830是默沙东开发的一种全人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体。它可特异性结合ILT4，并阻断其与HLA-G和其它配体的相互作用。在海外，MK-4830针对多种实体瘤的研究已经进入到2期阶段。本次该药在中国获批临床的适应症为晚期实体瘤。

图片来源123RF

泽璟制药ZGGS18

作用机制抗VEGF/TGF-β双功能抗体融合蛋白

适应症晚期实体瘤

根据泽璟制药公开资料，ZGGS18是一种重组人源化抗VEGF/TGF-β的双功能抗体融合蛋白，可以特异性地结合VEGF和“捕获”TGF-β，起到抑制肿瘤新生血管形成和降低肿瘤转移发生等协同抑制肿瘤生长的多重作用。另外，ZGGS18也可以改善和调节肿瘤微环境，从而可以和抗PD-1/L1抗体、抗PD-1/TIGIT双特异性抗体ZG005等肿瘤免疫治疗药物联合增强肿瘤杀伤作用。该药已经于今年7月在美国获批开展治疗晚期实体瘤的临床试验。本次在中国，该药获批临床的适应症为晚期实体瘤。

驯鹿生物伊基仑赛注射液

作用机制BCMA靶向CAR-T产品

适应症AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病

伊基仑赛注射液（IBI326/CT103A）是由驯鹿生物开发的一款全人源BCMA嵌合抗原受体（CAR）自体T细胞注射液。今年6月，该产品已在中国递交治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的上市申请。本次，该药获批的临床研究适应症为AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病，这是一组中枢神经系统炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病。

合源生物赫基仑赛注射液

作用机制靶向CD19的CAR-T

适应症儿童和青少年复发或难治性急性B细胞型淋巴细胞白血病

赫基仑赛注射液（拟定）是一款靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品。此前，该药已在中国开展针对复发或难治性急性淋巴细胞白血病、复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验。本次为赫基仑赛注射液获批的第3项新药临床试验，针对的是儿童和青少年复发或难治性急性B细胞型淋巴细胞白血病（B-ALL）。

参考资料

[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Aug 19，2022, From 

[2]各公司官网及公开资料

内容团队报道

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