创新药笔记三TIGIT靶点

TIGIT是一种T细胞和NK细胞共有的抑制性受体，属于T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），其英文名称是T cell immunoglobulin and ITIM domains，中文名称是T细胞免疫球蛋白ITIM结构域。TIGIT在活化的T细胞、NK细胞、Treg细胞、辅助性T细胞中表达，其功能是通过与配体的结合来抑制免疫反应。临床研究显示，TIGIT抑制剂与PD-1抑制剂的组合疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中表现出良好的效果，特别是在PD-L1阳性的人群中，这种组合疗法能够提升反应率和延长无进展生存期。
现阶段已经成药的免疫检查点阻断疗法的靶点共有PD-1、CTLA-4和LAG-3三个，能够称得上是大品类的唯有PD-1靶点。一直以来，业界都希望能够找到第二个PD-1靶点，而与PD-1有诸多相似之处的TIGIT就成为最受关注的靶点它们都在具有干细胞特征的记忆T细胞中表达，已经成药的LAG-3却不具备这个特点
TIGIT还是一个极为年轻的靶点，它在2009年才被基因泰克发现。年轻的靶点意味着，任何药企都可以参与到这个赛道的竞争，大药企除了资金更充沛外，并不拥有创新型药企所无法跨越的专利壁垒。也就是说，如果有玩家能够在TIGIT赛道率先突围，那么其就是first in class产品，快速形成技术壁垒，与老靶点相比无疑更容易建立竞争护城河。复刻PD-1赛道的商业奇迹，成为下一个“PD-1”，这是市场对于TIGIT靶点的期待。
纵观TIGIT靶点目前的竞争格局，罗氏、吉利德、默沙东、百济神州的TIGIT管线均已进入临床三期，属于第一竞争梯队。阿斯利康、BMS、GSK、泽璟制药、君实生物、复宏汉霖均进入临床二期。
2021年为BD交易发生的高峰期，同时也是交易金额较高的时期。在那一时间段中，GSK为引进TIGIT抑制剂光首付款就付了6.25亿美元，整个交易金额更是高达15亿美元，而诺华虽然仅支付了3亿美元的首付款，但整个BD交易总金额是最高的达到18.95亿美元。但是从百济神州引进TIGIT抑制剂欧司珀利单抗一年半后，诺华最终决定放弃了这款潜力产品。在放弃欧司珀利单抗后，诺华将不再向百济神州支付后续款项，而百济神州也自然而然地收回了这款药物的海外权益。
主要原因应该是全球巨头药企，在TIGIT靶点遭遇接二连三的失败，尤其在肺癌适应症几乎全灭之后，各家药企均开始了完全不同的适应症探索。这些情况足以表明，TIGIT靶点充满了不确定性。
与诺华分手后，百济神州相关TIGIT靶点布局实则遭遇一定的变动。此前百济神州计划在全球开展两项关于欧司珀利单抗治疗NSCLC的三期临床，可在诺华退出后，百济神州将只会继续之前一项试验的患者入组，而另一项试验将被停止。
目前来看，复宏汉霖的HLX53(抗TIGIT的Fc融合蛋白)联合汉斯状(斯鲁利单抗注射液)及汉贝泰(贝伐珠单抗注射液)一线治疗局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)的2期临床研究于中国境内(不包括港澳台地区，下同)完成首例患者给药。HLX53 （抗 TIGIT 的 Fc 融合蛋白）用于治疗实体瘤、淋巴瘤还停留在临床一期，目前看来进展并不顺利（根据半年报）。
TIGIT靶点尤其以罗氏的投入力度最大。同时阻断TIGIT与PD-L1/PD-1可能产生协同抑制肿瘤的作用，罗氏也开始不断探索TIGIT抑制剂与阿替利珠单抗的联用。以PD-(L)1为基础的联合疗法将逐渐改写各癌种目前的一线疗法已经由理想变为可触及的现实，但加入TIGIT单抗是否能否打败帕博利珠单抗为基础联合方案，还是非常困难的。默沙东曾开展多项TIGIT单抗联合K药的研究，但进展也十分缓慢，且近期还暂停了2项研究。无疑为TIGIT单抗的研发蒙上了新的阴影。期待TIGIT靶点其他药物类型有所突破。----摘录自锦缎研究院