百济神州管线技术梳理二

▎追溯

多年前，我因个人原因，不得不北上。那时候生物医药研发求职，还不像如今这么火爆。我惶恐地搜索着各家生物医药公司在网上的风评“百济神州，没有外企的命，得了外企的病。”

自卑如我，即便风评如此，我也没敢投百济。本着谁要我，我就去的原则。开始了我人生中的一段北上旅途。

恍惚间，这已是多年前的事情。但并碍，我对百济这段评价记忆犹新百济神州，没有外企的命，得了外企的病。

百济神州成立于2011年，赶上了最早开发PD1抗体的那一波，并顺势开发PDL1，TIM3，OX40，TIGIT。而后再无内研抗体项目亮相。

百济基本错失了早期的双抗时代，以至于只能外部引进双抗项目，没有建立起属于自己的双抗平台，当然引进平台照样可以做事，一些双抗平台专利也已经到期，并不会作为成败的因素，只是反映了一定问题，在某个节点对于药物技术的追踪不敏感。而百济一众引进的CD3双抗管线，除了增加管线数量，浪费资金，似乎其它的作为很是微弱，ADC对其也会形成一定冲击。当然现在百济内部也开始有大量的内研双抗项目，未披露细节。

但必须承认的一点，百济的资源整合能力，商务拓展能力，是极为强劲的。

强劲的BD能力

2021年1月，诺华以22亿美元引进百济神州的PD-1抗体。其中，百济将获得6.5亿美元预付款并有资格获得至多15.5亿美元的潜在注册和销售里程碑付款，以及产品销售特许使用费。

2021年12月20日，百济神州与诺华达成合作协议，诺华将获得百济神州TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益，诺华将支付3亿美元预付款，6亿美元或7亿美元的额外付款，18.95亿美元里程碑金额以及20-25%的销售分成。

百济在国内license-out能力属于顶尖，获得金额总数也在前列。并且保留了一部分海外权益。这也是其眼光独到之处。

2021年12月14日，百济神州引进维立志博的LAG-3抗体LBL-007的海外权益，百济神州支付3000万美元预付款+7.42亿美元里程碑金额，以及两位数比例的销售分成。开启了引进国内项目的征途。

除此之外，还有一系列的合作项目。

倘若百济还能继续以如此丰厚的资金存活，等这两年新起的biotech内部项目逐渐成熟，百济再来规模性引进。其实也是一种不错的方式，毕竟国内不少biotech，并没有百济这般强劲的BD能力和资金。

但没有持续强劲的变现能力，仅靠出卖资产，和投资市场，是当下百济重要的现金来源，这也是百济一直以来的硬伤。

愿不愿意继续成就百济，其实已经不是资本单方面说了算了。上船容易下船难。

国内卖药卖不过恒瑞达，海外销售无法立足，只能先借靠跨国药企引进助力。这一尴尬的境遇，一直根植在百济内部。

看似强实则没那么强的科学

从公布pipeline来看，百济的研发效率，业界不说最差，也基本上排在倒数的行列。不禁感叹，这几千号人，天天在那干啥。

一个和尚挑水喝，两个和尚抬水喝，三个和尚没水喝，这样的中国式哲学，对于近乎全是一群外国人的百济高管们似乎是无法理解的。

百济虽是天天嚷着科学放在首位，其实一直做的是me too的工作。百济归根结底也只是一家follow的企业。

百济神州的“PD1-去ADCP”理论，临床前研究，属于非常低劣的实验结论，并不严谨。首先体外实验所用细胞为癌细胞HuT78(T淋巴细胞白血病细胞)，再者是过表达了PD1，为非正常人体PD1表达水平。在非正常表达水平，即高表达水平，IgG4介导ADCC，ADCP都是极有可能的，但正常人体PD1表达水平并不高，低表达水平，IgG4介导能力非常有限。也正因此，众多应用IgG4亚型PD1抗体，在疗效上，并没有受到影响。

再者百济在体内实验更显荒谬，用的NOD/SCID mice，这类小鼠，除了T，B细胞，小鼠的其它免疫细胞都存在，百济通过hIgG4亚型PD1抗体介导小鼠免疫细胞（巨噬细胞）吞噬hPD-1+人的 T细胞，得出人的巨噬细胞也会吞噬hPD-1+人的 T细胞。不是得看到，人的巨噬细胞吞噬人的PD1+ T细胞，才算是阳性结果吗？当然，这个模型也做不出来。人的Fc与小鼠的Fc介导小鼠免疫细胞的能力，并不完全一致，这样的结论就很荒谬。

即便这样劣质实验设计及实验结论，百济也没有第二次。

百济一直以来塑造强科学的形象设定，为其极低的研发效率，做了很好的掩饰。实则内部管理制度极可能出现了巨大问题。

ADC的隐患

百济内研ADC开展较晚，先前引进ZW49（HER2双表位ADC），目前内部已经开始自研。

在2021年1月27日，Zymeworks 公布了ZW49一些相关临床进展。
在安全性与耐受性上，在所有给药方案中接受 ZW49 的 35 名患者中，没有出现剂量限制性毒性，没有治疗相关的血液学毒性，包括中性粒细胞减少症或血小板减少症，没有治疗相关的肺毒性，包括间质性肺病或肺炎，也没有治疗相关的肺毒性，肝毒性。没有与治疗相关的死亡。

超过 90% 的治疗相关不良事件的严重程度为轻度或中度（1 级或 2 级），最常见的是角膜炎、疲劳和腹泻，这些在门诊环境中是可逆且可控的。没有因治疗相关的不良事件而停药，最大耐受剂量尚未确定。具有非常优异的安全性，具有进一步剂量爬坡的潜力。

在疗效上，2.5 或者 3.0 mg/kg Q3W，展现了一定的抗肿瘤活性，ORR为33.3%（2/6），DCR为67%（4/6）。

接下来，ZW49会在3.0 mg/kg Q3W治疗组进行队列扩展，同时也会在剂量爬坡。

ZW49在3.0 mg/kg Q3W治疗组进行队列扩展。可能未必会达到其最好的疗效，以ZW49本身的设计来看，其爬坡能够在4 mg/kg，甚至5 mg/kg左右。在这时候进行队列扩展可能最为合适。

2022年，会是一个新的开始，是新的机会的开始。

只要敢作敢为，脚踏实地，其实谁都还有机会。中国目前仍然是一个缺药的国家，老百姓仍然不富足，好高骛远，必不可取。

做Me too从不丢人，在保证质量的同时，再去追求创新和速度。百济这一点似乎做得很不错。但也同时定性百济为一家Me too公司，并不能成为行业创新的标杆。

各家公司都面临着很多问题。没有一家完美的公司，正如没有十全十美的人。百济仍有可为之处，但也只是一家普通的公司。毕竟马化腾都坦言腾讯只是一家普通的公司了。

国内现在真的是一个非常非常卷的环境，竞争极其激烈。我作为被卷中的一员，也无能为力，你不做，一群人都在做。都做了，也就那么回事了。忽然，想起一个段子

什么是内卷?

林平之为了躲避江湖追杀，

把《辟邪剑谱》复卿了好几万份，到处分发,

江湖人人都能得到。

从此再也没有人去找林家的麻烦了，

但江湖人士却陷入了深深的矛盾和煎熬中，

你不练，别人练了，秒杀你;

练吧，要挥刀自宫，咀大家都练，也没什么区别。

最后整个江湖陷入了内卷。

有那么一刻，我似乎觉得，百济的研发速度，应该才正是正常的，可惜这群外国人来到了中国。