药物研发道阻且长盘点ADC药物十大失败案例

丨猎药人俱乐部内容团队整理

目前，由于疾病复杂度提升、监管趋严、患者招募困难等原因，新药研发周期被进一步拉长，德勤研究表明，新药研发临床阶段耗时在不断上升，由2014 年的6.15 年增加至2020 年的7.14 年。同时，新药研发的平均成本不断上升，由2013 年的13.27 亿美元逐年增长至2020 年的24.42 亿美元，与此同时，新药研发投资回报率不断走低，2019 年下降至1.6%的历史低位。

长期以来，新药研发成本增加、投资回报率下降

此外根据2021年机构发布的联合报告发现，II期临床的成功率仅有28.9%，远远低于其他阶段。

药物临床研究全周期整体转化成功率

根据医药魔方统计，迄今为止ADC领域共有128个药物终止研发，其中临床II期及以上的药物为21个。

21个临床II期及以上终止研发的ADC药物

本文汇总了ADC研发失败的10个典型案例及其原因分析，涉及百奥泰、艾伯维、第一三共和诺华等知名药企，以供参考。

药品1BAT8001

公司百奥泰

靶点HER2

适应症HER2阳性乳腺癌

药品相关情况

百奥泰自主研发的ADC药物BAT8001，由抗HER2单克隆抗体通过稳定的硫醚键与毒素-连接子Batansine（一种美登素衍生物）进行共价连接而成。BAT8001结合到HER2受体的第Ⅳ小区后，开始以受体介导进行细胞内化，之后的溶酶体降解过程导致在细胞内释放含有半胱氨酸-Batansine的细胞毒性代谢物。半胱氨酸-Batansine结合到微管蛋白的过程会破坏细胞内的微管网络，引起细胞周期阻滞与细胞凋亡。

2021年2月百奥泰发布公告，宣布终止BAT8001临床试验，同时表示截至2020年12月，BAT8001研发项目累计投入2.26亿元。

项目终止原因

在BAT8001针对HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，入组人群为既往接受过曲妥珠单抗（包括已上市类似物）和紫杉烷类药物单独或联合治疗失败后的HER2 阳性晚期乳腺癌患者。经临床数据分析，主要疗效指标无进展生存期（PFS）与阳性对照组拉帕替尼联合卡培他滨比较未达到预设的优效目标。据此评判BAT8001将难以在与众多靶向抗肿瘤药物的竞争中获得优势，为合理配置公司研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，经公司审慎考量BAT8001的后续开发风险，决定终止该项目的临床试验。

一个月后，与BAT8001在某些技术特征有类似的BAT8003（虽然8003定点偶联，但是也用了batansine 技术）也宣布终止临床试验，截至2020年12月，BAT8003研发项目累计投入6,156.50万元。

曾作为国内ADC研发第一梯队的百奥泰，这两项ADC产品研发终止对百奥泰来说有些“壮士断腕”的凄凉感，另一方面来看未必不是及时止损的明智之举。但是，“断腕”之后，百奥泰原本国内ADC药物研发进度领先的优势一下子戛然而止，因此引发的后遗症可能要很长一段时间才能消化。

不过，百奥泰并未放弃在ADC领域的探索，随着公司新一代ADC技术平台（自主研发的可剪切连接子，将抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂连接而成，具有高效抗肿瘤活性、良好的稳定性和安全性）搭建完毕，抗体偶联药物（ADC）研发进程也提速推进。

截至2022年12月31日，公司ADC平台下已经有5款产品（BAT8006、BAT8007、BAT8008、BAT8009和BAT8010）进入临床研究，其中BAT8006临床I期取得积极的有效性进展，并在2022年12月初美国SABCS会议展示了ADC产品的部分研究结果。

百奥泰研发管线中处于临床试验阶段的主要产品

药品2TAA013

公司东曜药业

靶点HER2

适应症局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌

药品相关情况

东曜药业自主研发的ADC药物TAA013，由曲妥珠单抗和美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）偶联而成。该药借助曲妥珠单抗的靶向性，与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使高活性细胞毒性药物DM1进入细胞，进而诱发细胞凋亡。

TAA013按照1类新药开发，适用于经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗。

项目终止原因

公司公告称鉴于HER2阳性乳腺癌ADC市场竞争格局出现了显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期。

在终止TAA013持续投入前，东曜药业在业界最为响亮的标签就是“ADC”。

目前东曜药业在ADC领域还有一款聚焦于创新靶点的候选药物TAE020，处于临床前研发阶段。

东曜药业正是基于TAA013的研发推进，其在苏州工业园区总部开始布局ADC商业化生产平台，搭建了从药品研发、中试工艺、临床生产到商业化生产的完整产业平台。

2022年东曜药业年报显示，公司下一阶段的长期发展方向在CDMO领域，更是致力于聚焦在生物药尤其是高技术门槛的ADC领域蓝海市场。2022年，集团CDMO/CMO项目共计45个，ADC项目18个，抗体项目23个。该业务收入为7253万元，同比增长35%。

东曜药业所具备的核心偶联工艺和放大的技术优势，在ADC领域位于国内第一梯队，在未来还将继续伴随创新药企持续涌入ADC靶点竞争，获得更多的业务增长。

药品3rovalpituzumab tesirine

公司艾伯维

靶点DLL3

适应症小细胞肺癌

DLL3（Delta‐like canonical Notch ligand 3）是Notch通路配体家族的成员，在Notch号传导中发挥关键作用。它是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，由619个氨基酸组成，包含1个DSL结构域、1个胞内结构域和6个表皮生长因子样结构域。

研究发现，DLL3在大约80%的小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中普遍表达，而在正常细胞中却极少表达。DLL3与Notch受体结合进而激活Notch通路，该通路与肿瘤细胞增殖、周期阻滞以及上皮间质转化有关。

小细胞肺癌占所有肺癌患者比例约15%，全球每年约27万新发患者，目前小细胞肺癌总生存期中位数不足10个月，五年总生存期比例不到3%，临床存在较大未满足需求。

药品相关情况

Rovalpituzumab tesirine(Rova T)是一种抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs），是将具有DLL3特异性抗体和强细胞毒性药物缬氨酸-丙氨酸（pyrrolobenzodiazepine，PBD）偶联而成的一种新型抗肿瘤药物，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性。艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx公司进而获得了这款靶向DLL3的ADC药物。

项目终止原因

2017年在Lancet Oncol公布的 Rova T临床Ⅰ期研究数据显示，对于接受有效治疗剂量Rova T治疗的患者18%获得CR或PR，50%达到SD，中位OS为4.6个月。而在DLL3高表达（免疫组化DLL3≥50%）的患者中，35%例患者达到CR或PR。

但在III期随机对照TAHOE研究对比Rova-T和拓扑替康二线治疗DLL3高表达的ES-SCLC，两组的mOS分别为6.3个月和8.6个月（HR=1.46）。由于Rova-T组的OS较短，且浆膜积液、光敏反应和周围性水肿的发生率较高，因此，独立数据监测委员会建议停止入组。

对于一线4周期含铂化疗后没有疾病进展的ES-SCLC，Rova-T也开展了维持治疗的III期MERU研究。患者随机接受Rova-T 0.3mg/kg或安慰剂治疗，与二线治疗的TAHOE研究结果类似，由于Rova-T组没有生存获益（OS HR=1.07），2019年，AbbVie（艾伯维）官宣终止了Rova-T用于SCLC患者的研究和开发计划。

药品4ABBV-154

公司艾伯维

靶点TNFα

适应症风湿性多肌痛、克罗恩病（Crohn&39;s Disease）

药品相关情况

ABBV-154由靶向肿瘤坏死因子α（TNFα）的阿达木单抗和新型糖皮质激素受体调节剂（GRM）组成，采用 Gly-Glu 二肽linker，中和TNFα的同时，将糖皮质激素受体调节剂直接递送至相关的免疫细胞，以调节TNF介导的炎症相关通路、降低机体炎症水平。

项目终止原因

通过回顾ABBV-154对克罗恩病和PMR 探索性研究的中期数据。与 RA 研究的结果类似。虽然ABBV-154显示出来一定的疗效，但也观察到生物标志物的一些变化与较高剂量的系统性糖皮质激素暴露一致。收益风险比不足以将ABBV-154 与其他可用疗法区分开来。基于类风湿关节炎、PMR和克罗恩病研究的总体数据，决定停止该项目的开发。

目前，艾伯维还有8款ADC药物在研，其中靶向c-Met的ADC新药Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V；ABBV-399）已在国内外进入临床III期研发阶段。

药品5vadastuximab talirine

公司Seagen

靶点CD33

适应症急性髓系白血病（AML）

药品相关情况

Vadastuximab talirine由人源化IgG1型抗体Vadastuximab，通过马来酰氨基己酰型双肽连接子（属于可切割的连接子），偶联吡咯苯并氮卓（PBD）二聚体talirine而成，DAR为2。

项目终止原因

2017年6月Seagen宣布停止项目开发，主要原因是在III期试验中出现多例患者死亡。

目前，seagen已有4个商业化的ADC产品，同时还有7款在研ADC产品。

药品6SBT6050

公司Silverback

靶点HER2

适应症HER2阳性乳腺癌

药品相关情况

SBT6050 为是一种HER2 抗体偶联了TLR8 激动剂接头的免疫激动型ADC，采用IgG1亚型，通过Fc的介导，激活表达中度至高水平 HER2 的肿瘤中的骨髓细胞。

TLR8在人类肿瘤中普遍存在的髓样细胞类型中表达，TLR8兴奋可激活广泛的抗肿瘤免疫机制，包括参与先天性和适应性免疫反应的途径。

SBT6050专门设计用于结合HER2亚结构域II，即pertuzumab表位，以实现疗法组合。

项目终止原因

2021年9月13日，Silverback Therapeutics在ESMO会议上公布了免疫激动型ADC新药SBT6050的I/Ib期临床中期数据结果，14例可评估患者中，1例PR，3例SD，10例PD，总响应率ORR仅7%，疗效堪忧。

药品7SBT6290

公司Silverback

靶点Nectin4

适应症头颈部鳞状细胞癌

SBT6290，为Nectin4免疫激动型ADC，Silverback预计将会出现与SBT6050类似的临床特征，因此，也终止了该项目的开发。

Silverback Therapeutics作为免疫激动型ADC的先驱，两款药物相继终止预示免疫激动型ADC还有相当长的一段路要走。

激动型ADC整体上还是依靠人体自身的免疫系统，与传统杀伤型ADC有明显得区别，目前临床进展的失利表明单纯依赖人体免疫系统起到完全杀伤肿瘤的效果是非常困难的。此外就激动剂本身的开发挑战也非常大。

相关专业人士曾表示，尽管免疫刺激ADC药物通过诱导免疫机制来达到抗肿瘤作用的逻辑相对清晰，临床前数据表现较为良好，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关。对于激动剂，药效提升的同时，毒性也将增大，这很难保证在安全可靠的情况下提高药效。

或许是由于临床失利，Silverback Therapeutics在2022年底砍掉了所有的肿瘤学管线，只剩下一款针对于慢性乙肝的ADC临床前药物SBT8230；同时决定与一家开发肾上腺素鼻喷剂的公司ARS Pharmaceuticals合并。

药品8DS-6157

公司第一三共

靶点GPR20

适应症胃肠道间质瘤

药品相关情况

DS-6157是一款靶向GPR20的“first-in-class”ADC。GPR20是一种在胃肠道间质瘤（GIST）中特异性表达的孤儿G蛋白偶联受体（GPCR）。目前治疗GIST的获批疗法都是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。DS-6157具有与TKI不同的作用机制，可以用于治疗对TKI产生耐药性的GIST患者。

项目终止原因

2021年10月29日，第一三共（Daiichi Sankyo）在最新财报中表示，“在 I 期剂量递增的任何剂量水平下，对 GIST患者均未产生明确反应。基于这些结果，该公司选择终止 DS-6157 的开发，而不进行剂量扩大。

目前，第一三共基于其独特的DXd ADC平台，还有靶向Trop2的datopotamab deruxtecan（DS-1062）、靶向HER3的patritumab deruxtecan（U3-1402）等6款处于临床研究阶段的ADC药物。

药品9MGTA-117

公司Magenta

靶点CD-117

适应症急性髓系白血病; 骨髓增生异常综合征

药品相关情况

MGTA-117由靶向CD117的单抗与Amanitin（鹅膏蕈碱）偶联而成。MGTA-117作为基因治疗的预处理方案，通过耗尽血液或骨髓中的CD117+细胞，以达到降低毒副作用提高疗效的作用，为基因疗法助力。

项目终止原因

2022年12月20日，Magenta更新了MGTA-117用于治疗复发/难治性急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征的I/II期剂量递增试验的最新数据，队列4剂量水平（0.13mg/kg）中有2名患者经历了4级呼吸系统严重不良事件，由于剂量限制性毒性，队列4剂量水平停止给药，同时计划在队列 3剂量水平（0.08 mg/kg）下对其他参与者进行给药。

2023年1月25日，根据Magenta Therapeutics公布的研究数据，队列3的一例患者在接受0.08mg/kg剂量的MGTA-117给药后出现了呼吸衰竭及心脏骤停所致的死亡（5级严重不良事件）。Magenta表明该患者的死亡可能与MGTA-117治疗相关并随即暂停了该研究，最终MGTA-117项目还是宣告失败。

2月2日，Magenta Therapeutic 宣布将停止所有项目的开发，并探索潜在的出售或其他措施以结束运营。

药品10PCA062

公司诺华

靶点CDH3

适应症食管癌; 头颈癌; 三阴性乳腺癌

PCA062是一种P-钙粘蛋白特异性抗体-药物偶联物利用经临床验证的SMCC-DM1接头有效载荷在表达高水平的细胞系中介导有效的细胞毒性在体外对P-cadherin的表达无特异性活性P-钙粘蛋白-阴性细胞系。

PCA062在临床I期研究中，47名患者接受了10种不同剂量水平的PCA062治疗，范围为0.4至5.0 mg/kg，每2周静脉输注1小时。

后续所有入选患者均停止了治疗。停药的主要原因是疾病发生了进展（78.7%）。所有47名患者至少出现一次AE，其中32名患者的AE等级≥3级，37名患者出现疑似与研究药物相关的AE。

PCA062的MTD为每2周3.6 mg/kg，血小板减少症被报告为DLT，这归因于DM1有效载荷的已知毒性，没有P-钙粘蛋白相关毒性。药代动力学是成比例的，没有患者产生抗药物抗体，表明在测试剂量下有足够的暴露。47例患者中有一例获得部分缓解，肿瘤P-cadherin表达与临床疗效之间没有相关性。

由于MTD水平的抗肿瘤活性有限，诺华已终止PCA062（NCT02375958）的临床开发。

小 结

ADC药物被视为新一代抗癌神药，有着“智能生物导弹”和“魔法子弹”之称。截至目前全球已有15款ADC药物获批上市，近700个管线处于研发阶段，90%的管线处于临床一期、二期，且多集中于实体瘤领域。前不久，辉瑞以天价430亿美元收购ADC巨头Seagen，一举刷新ADC领域全球并购纪录，同时彻底引爆ADC市场。

虽然ADC很火爆，但是依然存在研发风险，各家公司也在研发过程中不断考量项目的风险收益比。对于这个前景不明朗或者竞争激烈的ADC项目，研发企业决定放弃并将研发资金投入到更有价值的项目上也不失为明智之举。

ADC研发方面成功的经验值得借鉴，失败的案例同样值得我们研究，从失败中汲取经验和教训，相ADC明天会越来越好。