天境生物总裁张哲如：“三岁”的MAH制度改革，正在实践中成长

▎医药观澜/报道

自2015年我国药品上市许可持有人（MAH）制度试实施以来，给国内生物医药行业的研发创新带来了无限活力。今年11月，正值这一制度试实施三年结束。而转折在于，10月底，经第十三届全国人民代表大会常务委员会第六次会议决定，将MAH制度的试工作的三年期限再延长一年。不能否认，这一制度在国内试行的时间尚短，还有一些尚待继续完善和提高的细节实施方案。

回顾过去三年，MAH制度改革试给中国医药产业发展带来了哪些积极的改变？这一制度改革还存在哪些待解决的挑战，未来又将如何发展？尤其对于试实施，亲历其中的企业有着怎样的法和感受？带着这些问题，药明康德传媒近期推出MAH专题系列访谈，并邀请了业内几位专家与大家分享他们的观和见解。

近日，我们专访了天境生物总裁张哲如博士。天境生物作为国内生物创新药研发新锐企业之一，也是MAH制度下的受益者。公司总裁张哲如博士在生物药药学开发和质量管理方面拥有丰富经验。加入天境生物之前，他在上海津曼特生物任首席执行官。之前，他还曾在百时美施贵宝参与多个已上市融合蛋白及单抗生物药的药学分析开发工作；在强生旗下Centocor公司参与了多个已上市单抗生物药的药学开发和药学注册支持；他还曾任韩国Celltrion公司副总裁，领导了多个已在全球上市的单抗药的药学开发和注册支持工作。

促创新提质量，期待MAH制度在实践中成长

药明康德：国家开始试实施MAH制度以来，生物药允许委托生产，这给医药企业带来了哪些影响？从您的实际工作来，如何理解这项改革的实际影响？

张哲如博士：MAH制度试近三年，虽然时间不长，但是以我们天境的角度，制度变革带来了产业活力的提升。来的制度是把药品持有人和生产企业捆绑在一起，现在是个人、科研单位、创新型药企都可以做持有人，择优选择生产企业委托生产，形式灵活带来的必然是创新的积极性更高。

天境是一个致力于创新，产品开发模式多样化的企业，我们既有自主研发的创新型产品，又有引进的在欧美已经完成了临床1或2期的产品，同时也有对外转让或共同开发的产品。所以MAH制度的实施，会给我们提供一个相对灵活、高效的产品研发模式，让我们有可能更快、更好把产品推上市场，造福病患。

药明康德：您认为研发企业选择是否委托生产时应该主要考虑哪些因素？您在选择受托方的时候，主要考虑哪些因素？可举例说明。

张哲如博士：我们委托生产的最终目的，是能够长期、稳定的提供高质量、满足市场需求的药品。委托生产厂的硬实力是基础，厂房、设施、人员、合规等等都是首要考虑的因素，必须符合国家的相关规定并通过我方审计；另外，软实力包括技术能力、良好的业界誉、优良的服务、项目推进的速度等，也是我方考虑的重要因素。天境产品管线比较丰富，跟国内外多个知名的CMO/CDMO公司合作，都是对其进行严格的硬实力和软实力的考察、并开展专业的审计后才确定。比如，在国内我们已经委托药明生物进行了多个项目的药学开发及生产。

药明康德：您认为，MAH制度对于药品生产的委托方和受托方，分别意味着什么，最核心的问题是什么？

张哲如博士：国内现在对药品生命周期管理越来越重视，一个药品从研发、临床试验到商业化后的销售，产品质量在任何一个阶段都非常重要，在MAH制度之下，药品上市持有人与委托生产企业之间，如何建立良好的合作关系、制定合理的协议规则，来落实双方在整个产品生命周期对产品质量所负的责任，尤为重要。当然，MAH制度在中国还比较年轻，我们期待与生产企业、监管方一起，帮助MAH制度在实践中成长。

药明康德：您认为MAH制度改革对于创新的推动以及提升药品质量的作用是否已经开始全面凸显？

张哲如博士：就我的角度而言，MAH制度的最大特就是推动创新，国内还有不少像天境生物这样的创新型企业，这类企业大多有一定的自主研发能力和产品管线，借助于MAH制度，创新型药企委托有实力的CDMO，能够以最快的速度将项目推到临床试验阶段。但毕竟MAH在中国的试行时间尚短，可能还需要一段时间才能凸显其对医药产业的影响，但是我相，MAH推动创新、提升药品质量应该是一个必然方向。

药明康德：MAH制度改革试以来，您观察有哪些实际问题是尚未解决的挑战？又有哪些出现的新问题较突出，如何解决？

张哲如博士：由于药品从研发到上市的周期较长，而MAH制度试时间不久，我更多到了这个制度对于行业可能带来的积极影响。但在执行过程中，仍有一些仍待解决的问题，比如法规层面有一些具体规则没有非常明确；在实际操作层面也会遇到一些问题，比如：对化学药品来说，作为制剂的持有人，可以外购其他公司生产的料药，再运到另一个场地进行制剂生产；但是对于生物抗体药来说，虽然法规层面未明确液和成品不能在不同的生产厂生产，但实际上这条路目前在国内还没有走通。对一个成熟的品种的生产体系，应该赋予其一定程度的灵活性，我们相相应的法规会不断完善，能够在不久的将来解决这些实际问题。

初衷不改，为患者做最新最好的药

2018年，天境生物取得了一系列新进展。融资方面，公司于6月宣布成功完成2.2亿美元C轮融资；研发管线方面，公司先后宣布两款创新药——重组人源胰高血糖素样肽注射液和长效重组人白介素-7（rhIL-7）在中国获批临床，以及IL-6选择性抑制剂2期多区域临床研究完成大陆首例患者给药；对外合作领域，天境生物先后分别与ABL Bio就创新双特异性抗体开发项目建立全球战略合作，获药明生物授权使用全球创新WuBody™平台开发多个双抗，与MorphoSys公司就肿瘤创新生物药 MOR210 开发达成战略合作。

药明康德：您能否分享下，2018年以来天境生物在做创新药研发的过程中，在发展战略、方向以及策略上是否有一些新的变化或新想法？

张哲如博士：2018年对于天境生物来讲，应该是初尝果实的一年，我们先后在国内拿到三个品种的临床批件，预计今年年底前还会有几个品种在美国申报临床，另外管线中还有多个品种正在临床前阶段，期待这些品种能尽快推上临床；天境自创立之初，我们的理念就是做创新药，而且必须是first-in-class或best-in-class，我们会一直秉承这个初衷，尽天境人最大的努力，造福患者。

药明康德：生物抗体药是天境生物的重研发方向，请问生物药生产有哪些独有特？对于创新研发企业来说，在生产上可能面临哪些挑战？

张哲如博士：大分子生物药产品分子结构复杂，如果说制造传统小分子化学药像是制造自行车，那做大分子生物药就像制造飞机，大分子生物药的工艺开发难度大、生产流程复杂、生产规模一般较大且生产周期较长，所以生产工艺要达到稳定、重现性好，整个流程合规，产品质量可控，满足其安全性和有效性要求，都具有相当的挑战。

面临的挑战有很多，比如，一个生物药从研发、临床到商业化，基于工艺转移、工艺优化，增加产能、和降低生产成本等常常引起不可避免的工艺变更，在这个过程中，生产企业需要尽力去确保产品在工艺变更前后的质量高度可比。在有些情况下，这些变更也可能会带来产品质量参数的一定变化。比如赫赛汀（注射用曲妥珠单抗，Herceptin）从2014年到2016年间发生了三次工艺变更，伴随着糖型、电荷异构体等质量参数的偏移，生产企业对这些变化做了大量的研究，以确保不会影响产品的安全性和有效性。

药明康德：今年港交所改革以来，国内创新生物技术公司纷纷申请IPO，天境生物是否也有这样的打算？

张哲如博士：作为一家立足于创新的生物药企业，我们已经组建了强大的团队，准备了多条有潜力的研发管线，接下来，募集更多的资金，推进项目进程，是必由之路。上市作为长期战略规划的重要部署，公司会做全面而充分的考虑和安排。

药明康德：最后，能否分享下您在创新药研发过程中的比较重要的体会或经验？

张哲如博士：从业几十年来，对医药行业的变革感慨颇深，国内药品市场，从争相仿制到如今的鼓励创新，这个巨大的变化，是国内药品创制水平提高、创新药市场需求增加的结果，加上目前国内监管政策改革，鼓励创新，这些都为创新药研发提供了良好的土壤。我们要立足于创新，依靠成熟、稳健的产业，将更多新药推向市场，让患者都有好药可用。

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