全球监管动态 | 延缓癌症进展却没能延长患者生命？FDA专家撰文揭示原因

本期看点

[1] FDA专家撰文讨论缓解率、无进展生存期等早期临床终点与总生存期之间产生分歧的原因和对药物开发的影响。

[2] FDA发布糖尿病疗法开发的临床终点指南草案。

FDA专家探讨癌症治疗的早期临床终点表现与总生存期产生分歧的原因和应对策略

FDA专家药物评价和研究中心（CDER）的多位专家日前在Journal of Clinical Oncology上撰文，讨论了客观缓解率（ORR），无进展生存期（PFS）这些可支持抗癌药物加速批准的早期临床终点与总生存期（OS）之间出现分歧的原因，以及对临床试验设计和管理的启示。

专家表示，ORR和PFS等早期临床终点可以在临床试验较早期被评估，因此能够加快致命疾病疗法的批准。不过OS仍然被认为是肿瘤学药物评估的金标准。ORR和PFS虽然具有临床意义，并且在药物开发过程中有重要的功用，但是它们并没有被确认成为OS的替代终点。

ORR，PFS等早期临床终点与OS之间产生分歧的原因是多方面的。其中一个重要的原因是药物的毒副作用。毒副作用高的药物在长期使用时可能导致患者死亡，或者由于必须减少剂量或中止治疗而无法从疗法中长期获益。

另一个原因与临床试验设计相关。有些临床试验设计允许对照组的患者在接受PFS评估之后转换接受在研疗法的治疗。这种交叉（crossover）试验设计让对照组的患者可接受在研疗法作为后续治疗方案。这可能导致临床试验的PFS结果显著，但是OS却没有统计学上的显著差异。

此外，早期临床终点与OS之间的分歧是双向的。在免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌和黑色素瘤的多个临床试验中，在PFS和ORR没有显著改善的情况下，在同一临床试验中观察到显著的OS获益。这可能与免疫检查点抑制剂独特的作用机制相关，它们可能改变了肿瘤生长的动力学，而不是仅通过直接的细胞毒性发挥作用。

有些药物在PFS和ORR上显示出临床获益，但是OS结果却相反。这些试验结果强调了评估成熟的OS数据的重要性。同时也表明，对药物剂量的探索需要平衡长期服药的毒性和疗效，进一步优化用药剂量。过去，最大耐受剂量被选择用于后期临床开发，然而随着长期用药需求的增加，剂量优化成为最大化用药依从性的关键。剂量优化不足会导致患者无法接受完整剂量的治疗，可能增加耐药性的产生，并且对后续治疗的效力产生不良影响。FDA肿瘤学卓越中心已经启动了Project Optimus，旨在与开发商合作，探索用药方案与疗效和安全性的关系。

总之，早期临床终点和OS在患者疾病过程中的不同时间点进行测量，具有不同的混杂因素，并可能受到特定药物的不同影响。OS并不是所有试验中都可行的主要疗效终点，PFS和ORR具有临床意义，并可提供足够的疗效证据。然而，即使ORR和PFS有显著改善，如果观察到潜在OS下降时，也不足以证明疗法的临床获益。因此，无论使用哪个主要终点，都必须仔细评估OS，并作为数据总体的一部分提供对成熟OS数据的分析。

FDA发布糖尿病疗法开发的临床终点指南草案

日前，美国FDA发布了针对糖尿病药物临床开发疗效终点的指南草案。这一指南包含了FDA对评估成人和儿童1型和2型糖尿病药物疗效的建议。

指南草案涵盖的主题包括

糖化血红蛋白（HbA1c）HbA1c作为血糖平均水平的衡量标准，仍然是一个可以接受的主要疗效终点。

低血糖指标FDA现在认为，在降低或维持低水平HbA1c的情况下，减少低血糖症（hypoglycemia）风险也是一个糖尿病药物临床试验的临床相关衡量标准。

使用连续血糖监测（CGM）系统收集的数据可能支持减少低血糖风险的标签声明。该系统允许不停歇、被动式的血糖监测，CGM技术的最新进展使FDA认识到这些系统在临床药物开发中收集数据的优势。

参考资料

[1] Diabetes Mellitus: Efficacy EnDPOints for Clinical Trials Investigating Antidiabetic Drugs and Biological Products. Retrieved May 26, 2023, from

[2] Merino et al., (2023). Irreconcilable Differences: The Divorce Between Response Rates, Progression-Free Survival, and Overall Survival. Journal of Clinical Oncology, doi: 10.1200/JCO.23.00225

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