经典抗癌靶点还能用来治疗神经和心脏损伤？《自然》发布的这款小分子好在哪？

近日，伦敦大学学院、剑桥大学和阿斯利康公司的研究人员合作完成了一项研究，成功发现并鉴定了一种新化合物分子，可以刺激损伤后的神经再生、保护心脏组织免于心脏病发作所造成的损伤。这项工作近期发表在《自然》杂志上。

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）是一种有助于控制细胞生长的酶。它在正常情况下处于活跃状态，参与了多种生理活动（比如启动伤口愈合），但它的功能有时会被癌细胞所利用，使其能够不受控制地增殖。因此，PI3K一直被当作癌症治疗的药物靶点，围绕着它已经开发出用于限制肿瘤生长的抗癌药物，这些药物大多为PI3K抑制剂。与之相反的是，激活PI3K通路的临床潜力尚未得到充分开发。

PI3K通路的激活在组织保护和再生中也能发挥治疗效应。在细胞和组织损伤模型中，PI3Kα的抑制会阻碍伤口愈合，并阻止中风或心脏病发作后减少细胞损伤的正常过程。这一现象在对缺血-再灌注损伤（比如中风后的神经元、心肌梗塞后的心肌细胞）的保护、对离子辐射的保护，以及增强创伤修复和神经保护/再生等多种场景中得到了验证。

在过去的研究中，研究人员曾经尝试过利用不同的药物分子来激活PI3K通路，但这些分子的药用性质不佳，对PI3K通路的激活机制模糊，并且对其目标蛋白的选择性较差。为了找到性质更优的PI3K靶向分子，研究人员从阿斯利康的化合物库中筛选了数千个分子，以确定一种能够激活PI3K号通路的分子。他们发现，一种名为“1938”的化合物能够稳定激活PI3Kα，基于细胞和动物模型的实验结果也证实了其生物学效应。

首先，研究人员对1938进行了特异性分析，以确保该化合物专门针对PI3Kα，而不是其他PI3K酶。在进行了更多的细胞分析以更好地了解1938的活性后，研究人员继续观察它是否有任何心脏保护作用。为此，他们选用了大鼠心脏开展实验。他们发现，在心脏病发生后血流恢复的头15分钟内接受1938治疗的大鼠，心脏细胞比没有用1938治疗的大鼠心脏细胞的死亡数少得多——表明1938能够有效地保护心脏组织免于缺血再灌注损伤。据此，研究人员设想直接使用PI3Kα激活剂对心肌梗死后接受紧急冠状动脉血运重建的患者进行治疗可能具有心脏保护作用，并且在临床环境中是可行的。

不仅如此，1938也能够保护和治疗神经损伤。在体外培养的神经细胞中添加1938后，神经元生长显著增加。当研究人员通过局部注射的方式将1938输送到坐骨神经损伤大鼠模型的受损神经部位，经治疗后这些大鼠的后肢肌肉得到明显恢复，肌肉内也有更多的神经生长，提示神经再生活动增强。电生理数据显示，接受1938治疗的老鼠比未接受治疗的老鼠有更好的神经传导。

图片来源123RF

谈及这项研究的应用前景，研究人员表示目前还没有获批的神经再生药物，当神经因外伤或疾病而受损时，可能会导致永久性损伤从而引起麻木、刺痛甚至瘫痪，因此神经损伤修复领域存在巨大的未竟需求。这项研究证实了激活PI3K的药物有潜力加速神经再生，更重要的是，局部给药方法可以避免导致其他化合物失效的脱靶效应问题。

目前，该研究小组正在努力开发可治疗周围神经损伤（如严重的手和手臂损伤）的新疗法。他们还在探索PI3K激活剂是否可以用来帮助治疗中枢神经系统损伤，例如脊髓损伤、中风或神经退行性疾病。希望这些研究成果能够尽快被转化到临床，为广大遭受神经和心脏损伤困扰的患者带来治疗新希望。

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