首款罕见皮肤病外用基因疗法FDA获批！还有这些中后期管线值得期待…

罕见皮肤病外用基因疗法获批上市

今日，Krystal Biotech公司宣布，美国FDA已批准其基因疗法Vyjuvek（beremagene geperpavec）上市，用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。这款基因疗法的获批斩获了多项“第一”，新闻稿指出，它是首个FDA批准的外用基因疗法，也是首款可重复给药的基因疗法。它同时为DEB患者带来了首款获批基因疗法。Vyjuvek是一款使用单纯疱疹病毒（HSV）载体的获批基因疗法，它的上市也代表着基于非腺相关病毒（AAV）载体基因疗法的开发取得了关键性进展。

大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa, EB）是一种遗传性疾病，患者由于基因突变，导致负责将皮肤层固定在一起的蛋白缺失或失常。EB患者的皮肤异常脆弱，即使是轻微的触碰也会导致水泡，从而形成持久的伤口，在严重的情况下，水泡还可能发生在身体内部（如口腔、食道、胃、肠等）。此外，体表累积的疤痕还会使患者的手指和脚趾融合在一起，并且导致感染和皮肤癌风险升高。

Vyjuvek是一款针对导致EB的根源性遗传突变的基因疗法，它利用一种经过基因改造的无害的病毒载体，将两个具备正常功能的COL7A1基因拷贝直接递送至患者的皮肤细胞中，该基因编码产生VII型胶原蛋白（COL7），可以形成将真皮与表皮结合的锚定蛋白纤维。有了健康的COL7蛋白，患者的细胞可以帮助皮肤开始愈合，并使其不那么容易起水泡或继续开裂，从而预防二次伤害的发生。

与其他基因疗法相比，Vyjuvek稍有不同。首先，它是一款外用的“现货型”局部基因疗法——用注射器将药物滴在伤口上便可进行给药，无需提前在体外进行细胞改造再回输至患者体内。由于皮肤细胞更新频率很高，其他基因疗法的“一次治疗终身治愈”理念并不适用于皮肤病治疗，因此EB患者的基因治疗需要定期补充健康的基因拷贝，而Vyjuvek的局部外用给药方式便于进行重复给药。它对于患者生活质量的改善立竿见影。

Vyjuvek的批准得到了3期临床试验积极结果的支持。去年12月发表在《新英格兰医学杂志》上的结果显示，接受治疗6个月后，DEB患者身上接受Vyjuvek治疗的伤口中67%完全愈合（p<0.005），而接受安慰剂治疗的伤口完全愈合的比例仅为22%；在治疗3个月时，与安慰剂相比（20%），71%接受Vyjuvek治疗伤口完全愈合（p<0.005）。Vyjuvek的耐受性良好，未报告药物相关严重不良事件或因治疗而停药，其免疫原性特征（通过抗HSV-1和抗COL7抗体测定）与既往研究一致。

针对这一罕见皮肤病，除Vyjuvek之外，Amryt公司开发的Filsuvez也已在欧洲获批上市，用于治疗6个月以上营养不良性和交界性大疱性表皮松解症（EB）患者的部分厚度伤口（PTW）。新闻稿指出，这是针对EB患者的首款获批疗法。Filsuvez是一种外用植物药产品，含有桦树皮中的桦树三萜。在涉及角质形成细胞分化和迁移的伤口愈合过程中，它通过桦树三萜对炎症和上皮再生的作用来加速伤口闭合。这一批准是基于在全球28个国家的58家研究中心进行的3期临床试验结果。试验结果显示，在试验双盲阶段，Filsuvez达到了主要终点，与使用对照凝胶治疗的伤口相比，使用Filsuvez治疗的目标伤口在第45天达到首次伤口完全闭合的频率更高，具有显著的统计学意义（P=0.013）。

临床中后期的EB疗法管线

受病情所限，EB患者常年生活在持续的痛苦中，亟待更多创新疗法的出现。值得高兴的是，EB患者的潜在治疗选择正在增多。据不完全统计，目前共有19款EB疗法处于临床中后期及上市阶段，除去已上市的2款，还有临床3期5款，临床2期12款。随着该领域的药物研发不断推进，或有多款创新疗法将在近几年陆续迎来收获期。

Abeona Therapeutics 3期在研的EB-101是一种体外基因校正的自体细胞疗法，能够将COL7A1胶原蛋白基因插入到患者自身的皮肤细胞（角质形成细胞）中，再将这些工程化后的细胞送回患者体内。EB-101能够促进7型胶原蛋白的生产，进而帮助患者的伤口愈合。在关键临床3期试验中，EB-101达成两项共同主要终点，可显著改善隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB）患者的大型慢性RDEB伤口的愈合与疼痛程度。此疗法已获得美国FDA突破性疗法认定、孤儿药资格、罕见儿童疾病资格以及欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格。Abeona预计于2023年第2季度向美国FDA递交此疗法的BLA申请。

新锐公司Castle Creek Biosciences 3期在研的FCX-007同EB-101的工作原理类似，从患者身上获取皮肤成纤维细胞后，在体外利用慢病毒载体导入表达COL7蛋白的转基因，在体外进行扩增后再将这种改造后的细胞注射到患者的局部病灶中，促进皮肤症状的缓解。在此前完成的1/2期临床试验中，FCX-007给药12周后，80%的隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）患者的慢性伤口达到完全闭合状态；给药52周后，FCX-007的耐受性和安全性仍然良好。

人们期待着更多创新疗法能尽早进入临床，让更多EB患者受益——尽早接受治疗也许会有除了促进伤口愈合之外的长期益处，比如疤痕更少、患者的手指和脚趾不发生融合等。在该疾病领域积极的药物研发态势下，也许在不远的未来，那些出生时就患有EB的孩子能够拥有正常的寿命，不再为疼痛和残疾所束缚。

参考资料

[1] Krystal Biotech Receives FDA Approval for the First-Ever Redosable Gene Therapy, VYJUVEK™ (beremagene geperpavec-svdt) for the Treatment of Dystrophic Epidermolysis Bullosa. Retrieved May 19, 2023, from

[2] Krystal Biotech Submits Biologics License Application to U.S. FDA Seeking Approval of B-VEC for the Treatment of Patients with Dystrophic Epidermolysis Bullosa. Retrieved June 22, 2022, from

[3] European Commission Approves Filsuvez® for the treatment of Dystrophic and Junctional EB. Retrieved June 23, 2022, from

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