AACR口头报告！和正医药公布BTK降解剂最新临床前数据

2023年美国癌症研究协会（AACR）正在进行中。近日，和正医药宣布携中科院上海药物研究所李佳团队在本次会议上以口头报告形式公布了新型BTK降解剂HZ-Q1070的临床前数据。

公开资料显示，人类基因组中含有约3000个与疾病相关的基因，但能被传统的符合“类药五原则”小分子靶向的蛋白只有600~1500个。“类药五原则”范畴之外（bRo5）的小分子为靶向“不可成药”靶点提供了新机遇。

根据和正医药新闻稿介绍，区别于传统的占据驱动药理学作用模式，事件驱动的蛋白降解靶向嵌合体技术具有催化降解、作用靶点广等优势，有望解决传统靶向药诸多问题。然而蛋白降解靶向嵌合体仍面临成药性问题，如分子量大、极性表面积大、透膜及吸收差等。基于bRo5药物的结构特点，和正医药采用降维设计的理念搭建了针对bRo5的蛋白降解靶向嵌合体成药性技术平台DaTProD，并应用于BTK、STAT3、HPK1等靶点药物研发中。

本次在AACR大会做口头报告的HZ-Q1070正是基于DaTProD平台，和正医药研发团队与上海药物所李佳团队共同开发的一个结构新颖、降解强效、选择性优异、成药性良好的BTK降解剂。临床前数据显示

对BTKWT的DC50（导致50%靶点蛋白被降解的药物浓度）低至皮摩尔级别，对不同淋巴瘤细胞具有强效抗肿瘤增殖抑制活性；

对多种突变型BTK蛋白（C481S、C481Y、C481F、T474M）具有强效降解活性，并强效抑制BTK-C481S突变的细胞株；

完全抑制多种移植瘤模型的肿瘤生长（包括BTK-C481S突变模型）；

解决了蛋白降解靶向嵌合体分子成药性难题，各种属口服生物利用良好，体内降解>90% BTK蛋白持续24小时以上；

临床前毒理试验显示安全性良好。

布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）在B细胞受体和FcR号传导途径中起重要作用。异常的BCR号传导可能导致B细胞激活失调，从而导致多种B细胞淋巴瘤、自身免疫性疾病和炎症疾病。BTK抑制剂已成为治疗B细胞恶性肿瘤（如CLL、SLL等）和多种自身免疫性疾病（如RA、MS等）的重要手段。目前共价和非共价BTK抑制剂皆会产生耐药突变。因此，亟需开发新技术克服BTK突变引起的耐药。

和正医药在新闻稿中表示，蛋白降解靶向嵌合体可通过循环催化机制实现靶点的持续降解，与传统的小分子抑制剂相比在解决获得性耐药上具有一定优势。

内容团队报道

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