AACR | 创新蛋白降解剂亮相AACR，它们代表着那些趋势？

靶向蛋白降解是新药开发的热门领域，在刚刚结束的2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，多家公司公布了在研蛋白降解疗法的最新研究结果。今年这篇文章里，药明康德内容团队介绍部分在AACR大会上展示的蛋白降解剂，与读者一同展望这一领域的发展趋势。

治疗MYC驱动实体瘤，分子胶降解剂展现抗癌活性

MYC基因家族成员是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，然而它们也是著名的“不可成药”靶点。在AACR年会上，Monte Rosa Therapeutics公司公布了靶向GSPT1的分子胶降解剂MRT-2359的临床前研究结果。MYC驱动的肿瘤依赖MYC转录因子介导的蛋白合成，而GSPT1是调控转译过程的中止因子。因此MYC驱动的肿瘤对GSPT1靶向疗法更为敏感。

MRT-2359是一款高选择性，靶向GSPT1的口服分子胶降解剂。在体外实验中，它在MYC高表达的癌症细胞系中表现出可喜的抗癌活性，并且在小鼠肿瘤模型中显示出剂量依赖性抗癌效力。

图片来源Monte Rosa Therapeutics公司官网

Orum Therapeutics公司也在AACR年会上介绍了其两款GSPT1蛋白降解剂的临床前数据。该公司的双精度靶向蛋白降解平台将抗体和靶向蛋白降解剂结合到一起，可以针对病变细胞递送蛋白降解剂，从而提高疗效和安全性。该公司的ORM-5029将GSPT1蛋白降解剂与靶向HER2的抗体pertuzumab结合在一起，而ORM-6151将GSPT1蛋白降解剂靶向递送到CD33阳性肿瘤中。

该公司首席执行官SJ Lee博士在接受药明康德内容部采访时表示，靶向蛋白降解剂是一种强大的治疗模式，有望解决“不可成药”靶点难题。

克服BRAF抑制剂局限的蛋白降解策略

C4 Therapeutics公司在AACR年会上介绍了其靶向BRAF突变体的口服蛋白降解剂CFT1946的最新结果。BRAF突变体是经过临床验证的致癌靶点，然而目前已有的BRAF抑制剂可能反而激活野生型RAF，降低疗效，并且激发耐药性突变。靶向BRAF突变体的蛋白降解剂有望更为有效地阻断BRAF突变体介导的号传递，获得更为持久的疗效。

▲BRAF突变体蛋白降解策略简介（图片来源C4 Therapeutics公司官网）

在临床前研究中，CFT1946导致BRAF-V600E突变体的降解，显著抑制MAPK号传导，并且在降低BRAF-V600E细胞生存能力的同时并未影响野生型BRAF细胞。在BRAF-V600E小鼠肿瘤模型中，CFT1946也导致肿瘤显著缩小。

全新BTK靶向蛋白降解剂亮相

Nurix Therapeutics在AACR大会上首次披露了其靶向布鲁顿氏激酶（BTK）的蛋白降解剂NX-2127的分子结构。虽然目前已有多款BTK抑制剂上市，但是BTK蛋白的突变可能让癌细胞对这些抑制剂产生耐药性。NX-2127可以同时靶向降解BTK和IKZF1/3，从而阻断肿瘤细胞的生存号通路。

▲NX-2127作用机制（图片来源Nurix Therapeutics公司官网）

在临床前研究中，NX-2127在抑制BTK活性检测中的表现超过已有的BTK抑制剂，而且对多种BTK突变体显示出活性。在1期临床试验中，它对一系列BTK突变体也显示出临床活性。

▲NX-2127的临床试验数据（图片来源Nurix Therapeutics公司官网）

在AACR大会上，Arvinas公司也介绍了其新一代雄激素受体（AR）靶向蛋白降解剂ARV-776的最新结果。安斯泰来（Astellas Pharma）介绍了其靶向KRAS G12D突变体的蛋白降解剂。 

参考资料

[1] Discovery of MRT-2359, an orally bioavailable GSPT1 molecular glue degrader, for MYC-driven cancers. Retrieved April 18, 2023, from

[2] The Discovery and Characterization of CFT1946: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable Degrader of Mutant BRAF for the Treatment of BRAF-driven Cancers. Retrieved April 18, 2023, from

[3] Nurix Therapeutics Presents Data at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting Highlighting Activity of its BTK Targeted Protein Degraders, NX-2127 and NX-5948, against a Broad Range of BTKi Resistance Mutations. Retrieved April 19, 2023, from

[4] Orum Therapeutics Unveils New Program At AACR 2023, Highlighting Cbl-B Inhibitor-PD-1 Conjugate, And Presents New Data Supporting Clinical Development Of Two GSPT1 Programs. Retrieved April 19, 2023, from

内容团队报道

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