RNA疗法时代，谁能成为产业新宠儿年度盘点

最近几年，RNA疗法领域呈现爆发趋势——仅在过去的5年里，就有11款RNA疗法获得FDA批准，这一数字甚至超过了此前获批RNA疗法的总和！与传统疗法相比， RNA疗法只要知道目标靶点的基因序列，就能以较高的成功率快速开发出针对性的疗法。而另一方面，大部分RNA疗法仍然只能用于治疗罕见疾病，且此类疗法的开发依旧面临疗法持久性、安全性和递送等方面的多重挑战。在今天这篇文章里，药明康德内容团队将回顾RNA疗法领域在过去一年中的进展，并与读者一起展望这一新兴领域的未来。

▲11款RNA疗法或疫苗在过去5年里得到FDA的批准（药明康德内容团队制图）

多家新锐在2022年获得风投融资，致力于解决RNA领域新药开发面对的挑战。获取今年斩获早期融资的RNA疗法新锐列表。

从罕见病到常见病，多点开花

新冠疫情中，mRNA疫苗横空出世，得到了产业的广泛关注。而在传染病疫苗的开发上获得突破之后，横亘在mRNA技术面前的另一大挑战便是扩大应用范围，用于更多疾病的治疗和预防。

其中，个体化癌症疫苗是mRNA技术的重要应用领域，我们也在今年看到了多款癌症疫苗的积极临床结果。就在这个月，Moderna和默沙东联合开发的个体化癌症疫苗与PD-1抑制剂Keytruda联用，将III、IV期黑色素瘤患者在肿瘤完全切除后的复发或死亡风险降低44%（相较Keytruda单药治疗）。新闻稿指出，这是mRNA癌症疫苗首次在随机临床试验当中展现治疗黑色素瘤的效力，是mRNA癌症疫苗开发的标志性事件。

此外，mRNA疫苗也能提升细胞疗法的治疗效果。譬如BioNTech的一项研究指出倘若先给患者输注低剂量的CLDN6靶向CAR-T疗法BNT211，再注射编码CLDN6的mRNA疫苗，就能通过在抗原呈递细胞表面表达CLDN6，刺激体内CAR-T细胞的扩增，从而增强抗癌效果。初步结果表明，在5名接受联合治疗的患者中，4名患者获得部分缓解，比例达80%。

mRNA疗法之外，寡核苷酸疗法和RNAi疗法也在拓展疾病范围中取得了不俗的结果。在慢性乙肝的治疗上，有近30%的患者在使用GSK与Ionis联合开发的反义寡核苷酸疗法bepirovirsen达24周后，体内检测不出乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA。甚至有些患者在停止接受治疗后24周时，体内仍然检测不到这些乙肝的标志物。

无独有偶，Vir Biotechnology和Alnylam联合开发的RNAi疗法VIR-2218与干扰素α联用，在2期临床试验中，同样让约30%的慢性乙肝患者体内检测不到乙肝表面抗原（HBsAg）。此外，这些患者体内产生了抗乙肝蛋白的抗体，显示出免疫系统的积极反应。综合这些结果，业界指出RNA疗法可能是功能性治愈乙肝的关键。

这可能只是RNA疗法用于常见疾病的一个开端。依照Alnylam公司的研发管线，其还在开发治疗高血压、阿尔茨海默病，非酒精性脂肪性肝炎的RNAi疗法，未来值得期待。

突破RNA疗法递送瓶颈

RNA疗法的递送是限制其应用的瓶颈之一，科学家们也在开发多种技术，以求将RNA疗法特异性递送到肝脏以外的器官和组织。

潜在的方法之一是将治疗用的RNA与具有组织特异性的分子“绑定”在一起，譬如近日Avidity Biosciences宣布其技术平台可将单克隆抗体与寡核苷酸进行偶联，将siRNA有效地送到骨骼肌中。新闻稿指出，这是首次siRNA能够成功靶向递送至人类的肌肉组织内，是RNA治疗领域的一大突破。

抗体偶联技术之外，多家开发脂质纳米颗粒（LNP）的公司也在对此类载体“升级换代”。比如ReCode Therapeutic使用其独有的选择性器官靶向LNP技术（SORT），将多种不同RNA疗法类型递送到肺部、脾脏、肝脏等器官中。今年，该公司宣布完成2亿美元的B轮融资，辉瑞、拜耳、安进、赛诺菲等多家大药企的风投部参投。同样在今年获得2500万美元A轮融资的Kernal Biologics也在开发不在肝脏中累积，而是能将mRNA递送到大脑或特定肿瘤等靶标细胞所在组织的LNP。

今年闪亮登场的Orbital Therapeutics也将RNA疗法的递送作为重点开发方向。通过将RNA技术和递送机制进行整合，该公司期待构建一个独特的RNA技术平台，延长创新RNA疗法的持久性和半衰期，并且将它们递送到多种不同的细胞和组织类型中。

全新RNA疗法类型应运而生

依据药明康德内容团队的数据库，截至今年12月21号，在RNA疗法领域，已经有31起早期融资事件（详见文末方法论），涉及30家新锐公司（有一家公司先后获得两次融资），总融资金额达到17.4亿美元。对于这些公司的分析表明，投资者们更看好那些有望解决RNA疗法诸多挑战的新锐，以求充分实现RNA疗法的潜力，造福更多病患。

而那些开发全新RNA疗法类型的新锐公司们应运而生。与传统的寡核苷酸、RNAi或是mRNA不同，这些公司所开发的新型RNA分子类型，有望突破现有疗法的瓶颈。

环形RNA是产业关注的热点之一。一家名为Orna Therapeutics的新锐公司所开发的环形RNA技术与线性mRNA相比，能够避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别，不但显著降低了免疫原性，而且具有更高的稳定性。此外，与线性RNA相比，环形RNA折叠产生的构象更为小巧，使用同样的LNP可以装载更多的环形RNA，提高RNA疗法的递送效率。这些特点有助于提高RNA疗法的效力和持久性。

今年，该公司完成2.21亿美元的B轮融资，还与默沙东达成高达35亿美元的研发合作。此外，Orna还利用环形RNA，在动物体内直接生成CAR-T疗法，完成了概念验证。

环状RNA之外，自扩增mRNA（samRNAs）技术也受到了投资者的青睐。这种技术基于RNA病毒的自我扩增机制，可以在细胞质中诱导samRNA序列的复制，延长mRNA疗法的表达动力学，从而降低给药的频率。与传统线性mRNA相比，samRNA能够在剂量降低约10倍的情况下维持相似的蛋白表达水平。今年，侧重这一领域发展的RNAimmune获得A轮2700万美元的融资。

tRNA技术同样值得期待。基于tRNA的疗法可以在细胞生成蛋白质的时候，“无视”错误出现的终止密码子，从而生成正常的全长蛋白。由于终止密码子的类型远不如相关疾病那么多，tRNA疗法具有开发一种疗法，就能治疗多种疾病的潜力。今年，主打tRNA疗法的hC Bioscience在A轮融资中累计获得4000万美元。

结语

作为一种新兴治疗模式，RNA疗法在近年来取得了快速发展，多款疗法获批。从产业的最新进展可以看出，RNA疗法新锐们正在拓展此类疗法所能治疗的疾病范围，攻克靶向递送的种种瓶颈，并开发出新型RNA分子，克服现有疗法在效力和持久性等方面的多重挑战。在这个崭新的RNA疗法时代，这些新锐公司可能成为未来几年的产业焦点。