Nature发表！心衰单细胞图谱里的潜在治疗靶点

近日，由麻省理工学院与哈佛大学旗下的博德研究所和拜耳（Bayer）共同创立的美国精准心脏病学实验室（PCL）中，科学家们绘制出心脏多种细胞类型的详细图谱。这些细胞类型与心衰的两个主要原因有关扩张型心肌病（DCM）和肥厚型心肌病（HCM）——两者都会损害心脏的泵血能力。该团队于6月22日发表在《自然》（Nature）杂志上的研究结果提出，某些特定细胞类型和生物学机制可以被用作新疗法靶点。

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心衰是美国患者最常见的住院原因之一，现有药物有限，许多患者因此失去生命。

在这项研究中，研究人员使用单核RNA测序方法创建细胞图谱。该方法可以显示哪个基因在单细胞中活跃，以及其活跃水平。研究人员研究了晚期心衰患者的心脏组织，发现扩张型心肌病、肥厚型心肌病患者的心脏细胞表达的基因与非衰竭心脏细胞不同，但扩张型心肌病和肥厚型心肌病患者的基因表达谱相似。某些心肌病患者还有一套独特的成纤维细胞或结缔组织细胞，研究人员认为这可能导致心衰的组织瘢痕，可能成为未来治疗的目标。

本研究建立在之前对健康人类心脏单细胞进行编录的工作基础之上，同时是与宾夕法尼亚大学医学教授和心衰临床专家Ken Margulies团队密切合作的结果。绘制涉及不同形式心衰的细胞图谱可以帮助研究人员识别标记，区分疾病类型并预测临床结果。

此前的研究发现，与健康心脏相比，衰竭的心脏具有独特的基因表达谱或转录组，但那只是给整个心脏生成一个单一的遗传指纹。相比之下，本研究中Patrick Ellinor团队使用单核RNA测序方法，按细胞类型分离转录特征，能够捕捉此前可能被淹没在批量分析中的稀有细胞类型特征。Ellinor是该研究团队负责人，同时也是博德研究所成员、麻省总院德莫拉斯心律失常中心主任、哈佛医学院教授。

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本次研究中，科学家们研究了以不同方式导致心衰的扩张型心肌病和肥厚型心肌病。在扩张型心肌病中，心脏的左心室扩张，心室壁变薄；而在肥厚型心肌病中，心室壁变得更硬、更厚。研究人员惊讶地发现，尽管存在这些差异，两种类型具有相同的转录指纹。随着进一步的研究，这一发现可以帮助医生更好地确定心衰的哪些形式和阶段是类似的，并相应地对治疗方式进行微调。

Ellinor的团队还发现，某些心肌病和健康患者的心脏细胞类型不同。衰竭心脏比非衰竭心脏有更少的肌肉细胞和更多的成纤维细胞，而这表明可能存在疤痕组织。在这些成纤维细胞中，研究人员还发现了一种仅存在于衰竭心脏中的独特群体。博德研究所的计算科学家、该研究的第一作者Mark Chaffin说“细胞转录谱的具体程度令我们震惊，在患有心肌病的心脏中，有数千个这样的细胞核，而在非衰竭心脏中几乎没有。”

该团队使用CRISPR编辑技术进行筛选后，研究了将这种成纤维细胞群与正常心脏成纤维细胞区分开的关键基因的功能。他们发现，有几个基因是心脏成纤维细胞从休眠状态转变为活跃状态所必需的。在这种状态下，细胞会形成阻碍心脏跳动的疤痕组织。Chaffin说，这些基因可能成为未来治疗慢性瘢痕组织形成或纤维化的目标。

Ellinor教授说“目前，无论其诱因如何，几乎所有类型的心衰治疗方法类似。我们的目标是搞清楚患者的细胞群或基因表达是否有所不同。答案是肯定的我们在一些患者身上发现了指示高度活跃的心脏成纤维细胞的基因。”

未来，研究人员希望找到一种方法，通过寻找某些类型的成纤维细胞的迹象或心脏中更高水平的疤痕，在患者患病的早期阶段检测心衰。为了实现这一目标，该团队已经开始研究他们是否可以检测血液中活化成纤维细胞的标志物。此外，Ellinor的团队还将致力于生成其他心血管疾病的单细胞图谱，包括缺血性心脏病和房颤。

拜耳与博德研究所联合精准心脏病学实验室负责人、高级总监Carla Klattenhoff说“拜耳和博德的科学家并肩工作，生成、分析和验证这项研究中的数据。在学术界和医药行业之间，这种水平的合作极为罕见，这个图谱是心脏病学领域的绝佳资源。”

拜耳处方药研究与早期开发相关治疗领域负责人Ulrich Nielsch补充道“这是一项重要的科学贡献，有助于加深我们对疾病的理解，为心脏病学提供精准药物。”

参考资料

[1]Chaffin, M et al. Single-nuclei profiling of human dilated and hypertrophic cardiomyopathy. Nature. June 22, 2022. DOI:10.1038/s41586-022-04817-8.

内容团队报道

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