降低70.6%患儿癫痫发作频率，反义寡核苷酸药物临床结果积极

▎药明康德内容团队编辑

2021年12月3日，Stoke Therapeutics宣布，在研疗法STK-001正在进行的1/2a期临床试验获得积极结果。STK-001是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，用于治疗Dravet综合征。Dravet综合征是一种严重的进行性遗传性癫痫，其特征是患儿在出生后第一年就发生频繁、长期和难治性癫痫发作，并导致发育迟缓和认知障碍。本次报告的数据表明，70.6%（12/17）接受STK-001治疗的患者癫痫发作频率降低，且药物耐受性良好。

Dravet综合征通常与编码Nav1.1通道α亚基的SCN1A基因发生突变有关。人体中有两个SCN1A基因拷贝，如果其中一个拷贝因为产生突变而无法产生功能性蛋白，会导致NaV1.1蛋白水平下降。STK-001旨在通过与正常SCN1A基因拷贝生成的mRNA前体结合，促进更多能够表达蛋白的成熟mRNA的产生，从而恢复NaV1.1水平，减少癫痫发作和显著非癫痫发作并发症的发生。临床前研究数据显示，在Dravet综合征小鼠模型中，STK-001提高了小鼠的生存率，并降低了癫痫发作频率。STK-001已被美国FDA授予孤儿药资格。

▲STK-001的作用机制（图片来源Stoke公司官网）

该1/2a期试验计划入组约90例确诊为Dravet综合征，并伴有SCN1A基因突变的2-18岁儿童和青少年患者。试验的关键性结果如下所示

STK-001单次给药（≤30 mg）和3次给药（20 mg，每4周一次）均耐受性良好，未报告在研药物相关安全性问题。最常见的治疗后出现的不良事件（TEAE）为头痛、呕吐、癫痫发作、易怒和背痛。

70.6%（12/17）接受STK-001单次给药（10 mg、20 mg、30 mg）或多次给药（20 mg）的患者，在接受STK-001首次给药后第29天至第84天时，癫痫发作频率与基线相比有所降低。

所有2-12岁患者（n=7）第29天至第84天的癫痫发作频率与基线相比，都有所降低。

不同队列中，第29天至第84天癫痫发作频率与基线相比，中位降低幅度范围为17%-37%。

“STK-001旨在针对Dravet综合征的根本原因，潜在解决癫痫发作和非癫痫发作并发症。”Stoke首席医学官Barry Ticho博士表示，“这些初步数据给予我们心，显示STK-001对疾病有积极疗效。基于药代动力学模型，我们认为提高药物在大脑中的持续暴露水平，可能更大程度降低患者癫痫发作频率，并改善一些非癫痫发作并发症。”

随着ASO疗法应用越来越广泛，药明康德子公司合全药业在近年来也搭建了包含ASO，siRNA，aptamer，microRNA，PMO等各类寡核苷酸创新药的一体化CRDMO平台，涵盖从药物发现到商业化生产的所有材料需求，助力寡核苷酸创新药的开发。

参考资料:

[1] Stoke Therapeutics Presents Data from the Phase 1/2a MONARCH Study of STK-001 in Children and Adolescents with Dravet Syndrome at the American Epilepsy Society (AES) 2021 Annual Meeting. Retrieved December 3, 2021, from 

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