提高肿瘤对PD-1抑制剂敏感性，STAT3蛋白降解剂展现抗癌活性

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近日，Kymera公司公布了靶向STAT3蛋白的蛋白降解剂KTX-201的实验结果。实验结果显示，KTX-201在小鼠的实体瘤模型中，能够改变肿瘤微环境的特征，让肿瘤对PD-1抑制剂更为敏感，从而增强PD-1抑制剂的效果。

STAT3是一种转录因子，可以被不同的细胞因子和生长因子受体激活，也可能由于致癌融合蛋白和STAT3本身的突变而被激活。它在促进肿瘤生长和转移方面具有多方面的作用。过度活化的STAT3长期以来被认为是一个“不可成药”靶点，而靶向蛋白降解为解决这一靶点的“不可成药”性提供了一个新策略。

▲STAT3在肿瘤生存和生长方面具有多种作用（图片来源Kymera公司官网）

此前，Kymera公司发现，靶向STAT3的蛋白降解剂KTX-201作为单药，在体外和体内实验中均可导致ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），以及携带STAT3突变体的NK/T细胞淋巴瘤，和ALK阴性ALCL细胞系的生长停滞和细胞死亡增加。

对接受KTX-201治疗的肿瘤的基因表达图谱的分析发现，与对照组相比，促炎基因的表达，以及T细胞激活和M1巨噬细胞激活的生物标志物表达都显著提高。值得一提的是，干扰素γ应答相关的基因表达特征意味着降解STAT3蛋白导致与免疫检查点疗法应答相关的T细胞炎症性表型。

▲KTX-201改变肿瘤微环境（图片来源Kymera官网）

而且，当KTX-201与抗PD-1抗体联用时，在实体瘤小鼠模型中导致60%的完全缓解，并且让动物获得免疫记忆，再次植入的肿瘤的生长也得到抑制。

▲KTX-201与抗PD-1抗体联用，表现出更好的抗癌活性（图片来源Kymera官网）

Kymera公司指出，目前基于KTX-201开发的潜在“first-in-class”STAT3蛋白降解剂KTX-333预计在2021年底之前获得IND批准，将在血液癌症和实体瘤患者中展开1期临床试验。

参考资料

[1] Targeted STAT3 Degradation Leads to Remodeling of an Immunosuppressive Tumor Microenvironment and Subsequent Sensitization to Immune Checkpoint Inhibition. Retrieved November 28, 2021, from 

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