上市CAR-T被顶级医院吐槽，从生产工艺端探讨解决方案和未来趋势

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2023年1月29日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--CAR-T细胞疗法集现代制药工业之大成，改写了肿瘤治疗模式，治愈了全球数以万计的血液肿瘤患者。目前已有8款CAR-T疗法获批上市，亦有多款CAR-T细胞疗法进入了关键性临床阶段，未来3-5年有望看到CAR-T产品大规模上市。

但CAR-T细胞疗法在商业化的过程中涌现出了一些问题，例如产能、制备成功率和造价高昂等。据了解，BMS在Abecma上市初期因为病毒载体短缺以及产能有限，遇到了生产瓶颈，美国三家顶级癌症医院的细胞治疗负责人对CAR-T生产商和可用性并不满意。作为一种“活的药物”，CAR-T疗法成功实现商业化的重要基石便是高效且稳定的制备工艺，虽然许多企业在CAR-T产品研发方面取得了重大突破，但在生产效率、成功率、规模化制备等方面仍然面临一些难题。

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CAR-T现存市场痛点

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价格

根据Nature Reviews Drug Discovery的真实世界调查显示，肿瘤患者（65%）认为CAR-T产品的价格是让其不能接受细胞疗法治疗最主要的障碍，其次是才是是否满足指征（63%）和疾病进展情况（54%）。

▲图源Nature Reviews Drug Discovery

此外，国外CAR-T产品在今年迎来了涨价。据路透社消息，自2023年1月初，各跨国药企计划在美国提高350多种独特药物的价格。其中BMS的CAR-T 细胞疗法 Abecma 和Breyanzi 的价格上涨约9%，目前Abecma在美价格为43.80万美元/针；Breyanzi（CD19 CAR-T疗法）在美价格为41.03万美元/针。据BMS发言人介绍，这两种CAR-T细胞疗法的标价上涨有几个驱动因素，包括通货膨胀率、疗法的价值以及CAR-T的个性化制造。

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产能

BMS和吉利德2022年三季报显示，这两家公司的CAR-T产品销售额均实现了显著的增长，且处于一种供不应求的状态，这两家公司一致地认为产能不足是影响其销售额的重要原因。

这一情形也体现在实际临床治疗过程中，在2022 ASH年会上，美国三大癌症中心——纪念斯隆凯特琳癌症中心、莫菲特癌症中心和希望之城的细胞治疗负责人在接受媒体采访时，对多家细胞疗法企业表示了一些不满，其中被吐槽最严重的点之一便是产能问题。希望之城的一位负责人表示，当一位多发性骨髓瘤患者在同意接受CAR-T治疗后会进入一份“等候名单”，而这份名单有时会长达六个月，斯隆凯特琳的一位负责医生也同样表示，由于很难约到生产公司的制造槽位，医院每个月只能给10位多发性骨髓瘤患者中的2-3位实施CAR-T治疗。

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导致产能不足的因素主要是制造方法和病毒载体。当前CAR-T产品的制造方法大多采用早期临床研究方法来制造临床材料（少数例外），这些制造方法是劳动密集型的，不具有成本效益且产能依赖于运营商的投入。此外，慢病毒载体的供应是影响CAR-T产品产能的第二个障碍，这点在强生、BMS等企业的财报中也有所体现，各大CAR-T厂商正在通过建工厂或者寻求合作来解决供应链挑战

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制备成功率

制备成功率也是目前上市CAR-T产品被提及最多的问题之一，据美国三大癌症中心负责人介绍，由于CAR-T产能不足，病人大多需要等一段时间才能获得自己的CAR-T产品，但眼看就可以用上了，但是却被告知产品不合格，这会影响患者的情绪。此外，部分CAR-T产品的不达标率和制备失误亦遭到了医生的吐槽。

影响制备成功率的一个重要因素，在于重度患者的原代细胞作为原料时给生产工艺提出了更高的要求。制造过程中，原料（单采产品）的可变性也会导致制造结果的可变性，导致某些产品不符合放行要求，未能满足剂量或生存能力规范。

在常规生物制品的制造过程中，所采用的往往是统一的细胞系和质粒，而当使用可变化程度如此之大的原材料时，往往会对生产过程造成影响。并且接受CAR-T疗法治疗的患者，往往处于不同疾病阶段，且接受过大量的化疗、预处理，这也进一步给生产带来了不确定的因素。

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生产端解决方案和未来趋势

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自动化生产工艺叠加分布式制造方案

集中制造具有集中人才、设施和统一制造执行的优势，但受到多重因素的限制，例如将患者的采样细胞运送到制造现场然后再运送回输患者的时间、成本和物流的限制。而使用“分布式制造系统”可解决原材料运输问题并免除了一些中间环节，相较于集中制造可以大幅降低成本，甚至可以实现降低设备和劳动力成本的90%。但是要在不同地点制造同等质量产品以及产品制备、测试和放行的所需资源将会对企业提出新的挑战。

且该领域发展迅速，实现分布式制造往往需要实现流程的自动化和工业化，以创建更稳健的流程，并在各个站点和产品中实现结果的可预测性。而随着CAR-T细胞制备时间不断缩短和工艺优化，分布式制造系统也可能会随着这些迭代的改进而发生变化。

此外，鉴于CAR-T产品制备存在的难点，采用封闭式、自动化的生产系统进行CAR-T产品制备已成为行业共识，这也是实现高效率、标准化、规模化的生产制备的必由之路。自动化制备工艺有助于证明制造产品的等效性，但分布式测试仍然是该领域的一个主要挑战。将自动化制造和分布式测试结合使用，将大大增强CAR-T产品分布式制造模式的实现。

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自主可控+国产替代

CAR-T产品的另一大部分成本是病毒载体，大多企业的病毒载体通常由第三方供应商制造，而在内部进行病毒载体生产有助于控制成本。国内药明巨诺也持此同样的观点，他们认为“要想显著降低生产成本，自主研发制备病毒载体与实现关键原材物料的国产化替代是极为重要的途径”。另外，使用新的生产技术（如稳定的生产细胞系）生产病毒也有助于降低成本。而将这两种方案结合起来，进行内部病毒载体生产技术的研发和创新以实现高效率内部制造，将有助于解决成本问题。

有企业分析过，如果解决所有这些障碍，可以将成本降低到当前的25%左右。

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制备速度更快

自商业化CAR-T疗法以来，如何缩短自体CAR-T制备时间一直是业内关注的热点问题之一。随着研究的深入、技术的创新、设备的升级等，CAR-T细胞制备时间相较于之前已经有了显著的缩短。例如，宾夕法尼亚大学的研究团队开发了一种新型的CAR-T细胞制备方法，通过慢病毒载体转导非活化静止T细胞，能够在保障疗效的前提下将制备时间缩短至24小时。邦耀生物的非病毒定点整合CAR-T技术可以在不使用病毒载体的情况下，将CAR序列定点插入到T细胞基因组的特定位点，一步实现CAR稳定整合和内源基因调控，具有生产成本低、制备时间短、产品均一性高等优点。亘喜生物的FasTCAR技术则能将激活、转导和扩展步骤转化为一个单一的“并行激活-转导”步骤，从而实现“次日生产完毕”的目标。此外，体内制备CAR-T也成为CAR-T疗法未来发展的趋势之一，并且已有不少企业在这一领域取得了初步的成果。

▲mRNA体内生成CAR-T（图源参考资料2）

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通用型细胞疗法

开发通用型细胞疗法以提升可行性是未来CAR-T发展的重要方向之一，科学家在开发UCAR-T细胞方面已经取得了许多成就，并且已经有多家企业的产品在临床试验过程中展现出了较大的临床潜力。移植物抗宿主病是阻碍UCAR-T细胞广泛应用的主要挑战之一，因为现有技术仍无法完全敲除T细胞受体。此外，多重基因编辑过程增加了基因突变、克隆扩增和潜在的靶向、脱瘤效应的风险。研究人员还观察到患者体内UCAR-T细胞的增殖和持久性降低以及无法产生记忆亚群等问题，但这些背后的机制仍不清楚。上述局限性值得未来进一步研究和改进。

总结

尽管目前有多家企业在布局通用型细胞疗法且取得了突破性的进展，但该领域仍然存在一些难题函待攻克。在未来的3-5年内，自体细胞疗法依然会是满足患者治疗需求的主要手段。对于自体细胞疗法来说，缩短vein-to-vein的时间周期和降低成本是提高可及性的关键，而实现这些目标需要从技术、工艺、支付方式等多方面入手。

除上文中总结的生产工艺端的升级外，支付方式的创新也是目前的重要方向，在国内，率先实现产品上市的复星凯特与药明巨诺在创新支付方面已经进行了诸多探索，未来也可能会出现商业保险和医疗保险联合支付的新模式。随着国内越来越多的本土企业递交了产品上市申请，在CAR-T的商业化生产方面也必将迎来更快的迭代升级。而提高患者可及性这一目标不仅仅是制药企业努力的方向，也是上下游全产业链以及政府部门共同努力的目标。

参考来源

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2.Joel G. Rurik et al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science (2022) DOI: 10.1126/science.abm0594

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