创新药笔记2:CDK4/6

小分子抑制剂CDK4/6是一种靶向药物，专门针对肿瘤细胞中的CDK4和CDK6这两种周期蛋白依赖性激酶。 它通过阻止肿瘤细胞分裂的过程，从而发挥抑制肿瘤的作用。
CDK4/6抑制剂的作用机制是通过选择性抑制肿瘤细胞中的CDK4和CDK6，阻碍其在细胞周期中所处的阶段，使细胞无法顺利进入下一阶段，从而抑制细胞自我增殖。简单来说，CDK4和CDK6控制着细胞从G1期到S期的转变，会抑制肿瘤细胞的增殖，直接诱导肿瘤细胞凋亡。
得益于针对乳腺癌卓凡的疗效，CDK4/6抑制剂成为火热的赛道，全球市场规模已经超过88亿美元。不过，如此耀眼的赛道却被辉瑞、诺华、礼来三家瓜分，再加上大批涌入的仿制药，这条赛道已经变得极为拥挤，甚至可以称之为内卷。达尔西利（恒瑞医药）和曲拉西利（先声药业、G1）在2021年获批上市，不过市场份额较小。“标杆”药物哌柏西利的专利已经在2023年1月到期，齐鲁药业更是早在2020年就拿下哌柏西利的国内首仿，青峰医药、翰森制药、奥赛康、科伦药业等仿制药企也在随后跟进。再加上三大海外原研药物已经在国内悉数上市，原研药和仿制药的连串冲击下，似乎CDK4/6赛道留给国内药企的机会已经不多了。是这样吗？
乳腺癌可以划分为三个亚型HR+/HER2-乳腺癌、HER2+乳腺癌和三阴乳腺癌。
HR+/HER2-型患者最广，既往主流的治疗方式为化疗或内分泌单药治疗，但也会出现耐药的情况。随着靶向药物CDK4/6抑制剂的出现，HR+/HER2-型患者逐渐开始接受“内分泌＋靶向药物”的联用方案，甚至已经成为晚期乳腺癌治疗的一线疗法。
HER2受体主要控制乳腺细胞的生长和修复，因此HER2+乳腺癌生长更快，危害更大，预后也更差。基于此，很多药企将HER2靶点作为主要攻坚对象。
三阴乳腺癌，这是目前预后最差的亚型，内分泌治疗和HER2单抗治疗对三阴乳腺癌均无效，依然只能依靠化疗进行主要治疗，K药辅助治疗，存在极大的治疗缺口
哌柏西利在国内获批的适应症为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。这是一个很大的适应症，但却并非乳腺癌适应症的全部，依然存在不少适应症缺口。
恒瑞医药的达尔西利也获批了第二适应症，已经全部覆盖绝经前、围绝经期、绝经后的全部周期，这实则也是打破内卷的关键一步。可惜到24年半年报，没有看到达尔西利的销售数据。
先声制药与G1 Therapeutics联合研发的曲拉西利已经在美国和国内上市，获批适应症为用于预防小细胞肺癌患者化疗造成的骨髓抑制。值得关注的是，这是CDK4/6抑制剂第一次走出乳腺癌，它没有效仿哌柏西利的成功之路，而是另辟蹊径的在新癌种上寻找机会。这样的做法也让曲拉西利成功获得“突破性疗法”认定，并在美国上市一年后也获得中国国家药监局“优先审批”资格，并在2024年4月1日下线首批产品。除小细胞肺外，曲拉西利还布局了三阴性乳腺癌和结直肠癌两个适应症，且均在国内进入临床三期。如果未来曲拉西利能够顺利拿下这一适应症，那么曲拉西利的价值将被显著放大。
由此，创新药公司如果能把一种看似进入红海的抑制剂横向发明，拓宽到新的适用症，深挖赛道，也是有一片蓝海的。
—摘录自锦缎研究院