Trop-2 ADC靠联用续命？| 2024 ASCO

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Trop-2 ADC与IO或EGFR联合追逐NSCLC的一线用药，正成为热门方向，且在无驱动基因突变和基因突变人群中都有涉足。

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2024年ASCO上最引人瞩目的中国ADC无疑是科伦博泰的SKB264，联合PD-L1治疗晚期NSCLC的2期临床数据优异，1B队列的ORR达77.6%，DCR为100%。

而同属Trop-2 ADC赛道的Dato-DXd和Trodelvy却折戟于单药二线NSCLC治疗，但Dato-DXd在非鳞亚组和可驱动基因阳性（AGA）都看到了生机。此前SKB264已启动了后线治疗EGFR突变NSCLC的3期研究。

不论是在一线联合，还是后线基因突变的细分领域，科伦博泰的Trop-2 ADC研发进度基本与阿斯利康/第一三共、吉利德并驾齐驱。

此外，还有一批国产Trop-2 ADC正在打怪升级，如成功出海的映恩生物DB1305，已启动3期临床的恒瑞医药SHR-A1921、诗健生物ESG401。整体来看，国产Trop-2 ADC在结构设计上更关注安全性，适应症开发也呈现差异化。

谁将首先撞线？值得拭目以待。

单药失利，但非鳞亚组获益

针对Dato-DXd和Trodelvy在单药NSCLC后线治疗的失败，2024 ASCO给出的讨论结果是，在非致癌驱动基因的NSCLC中，二线Trop-2 ADC并不优于标准治疗方案（SoC）化疗。

不过Dato-DXd在TROPION-Lung01结果的失利，似乎并未影响其上市进程。2024年2月，FDA受理了Dato-Dxd的BLA申请，用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。TROPION-Lung01的亚组分析和另一项2期研究ICARUS-Lung01或能给出解答。

在TROPION-Lung01的非鳞状亚组，相比多西他赛，Dato-DXd的mPFS临床获益更佳，分别为5.5个月和3.6个月；OS终点尚未成熟，但Dato-DXd有更好的获益趋势（13.4个月 vs 11.4个月，HR=0.79）。

Dato-DXd非鳞状NSCLC亚组的表现，在ICARUS-LUNG01研究得到进一步验证。这项研究的患者人群是至少接受过一次治疗、有或无AGA的局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示非鳞癌患者具有更大获益，ORR为30.5%，mPFS为4.8个月。

来源 | ASCO摘要

另一项TROPION-Lung05的2期研究，则纳入伴有AGA的NSCLC后线治疗患者。结果显示，EGFR突变患者ORR达43.6%，在接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%。

虽然在总人群中失利，但Dato-DXd在非鳞癌和AGA患者中都获得初步积极的数据。可见对于Trop-2 ADC单药在NSCLC后线治疗中的探索，还需聚焦在细分人群中。

相比下，国内Biotech更早看好Trop-2 ADC在基因突变患者中的疗效，并早有布局。

科伦博泰在2023年6月就率先启动了SKB264的首个3期临床研究，是在既往经治的携带EGFR突变或其他基因变异的晚期或转移性非鳞状NSCLC中，比较SKB264与化疗的疗效和安全性。该适应症在2023年1月就被CDE纳入突破性治疗品种。在2024 AACR中，科伦博泰已公布了SKB264后线治疗NSCLC的2期数据，EGFR突变亚组的ORR为60%，mPFS为11.5个月，OS达到22.7个月。

不过，现有2期数据尚不能支撑SKB264单药在EGFR突变NSCLC中的疗效，还需更多3期数据佐证。在Dato-DXd和Trodelvy单药治疗NSCLC失利背景下，联合疗法或许是Trop-2 ADC的出路之一。

联合治疗围攻肺癌一线

在Trop-2 ADC管线布局中，与IO或EGFR联合追逐NSCLC的一线用药，正成为热门方向，且在无驱动基因突变和基因突变人群中都有涉足。

2024 ASCO上公布了SKB264联合PD-L1一线治疗晚期NSCLC的2期研究（OptiTROP-Lung01）结果。在未接受治疗的晚期无驱动基因突变NSCLC患者中，每两周一次（Q2W）给药方案组的ORR达77.6%，DCR为100%，6个月中位PFS率为84.6%。

SKB264其他的联合一线NSCLC布局，目标人群开始锚向无基因突变的患者。2023年底至今，科伦博泰联合默沙东启动两项SKB264联合K药一线治疗NSCLC的3期临床研究，细分人群分别为PD-L1 TPS≥50%、以及PD-L1阳性患者。

阿斯利康/第一三共启动的Dato-DXd联用策略可谓豪赌。共计有五项3期临床研究，联用药物分别有PD-1单抗帕博利珠单抗、PD-1/TIGIT双抗rilvegostomig、以及EGFR抑制剂奥希替尼，细分人群则覆盖到PD-L1

奥希替尼在EGFR突变肺癌一线治疗的地位已开始受到威胁，如强生的EGFR/c-MET双抗埃万妥单抗。对此，阿斯利康开启多种联合治疗维护其一线地位，与Trop-2 ADC联合是探索策略之一。

今年ASCO会议中，除SKB264公布了2期结果，Dato-DXd也更新了联合PD-1±铂类化疗一线治疗NSCLC研究（TROPION-Lung02）亚组结果，其中Dato-DXd+PD-1组的ORR为52%，mPFS为11.1个月。该领域目前尚无3期结果公布。

作为创新药兵家必争之地的一线治疗，若能与PD-1等药物联用成功在NSCLC一线疗法中闯下一片天地，Trop2 ADC的市场前景将不言而喻。

国产Trop-2 ADC如何打怪升级

有观点认为，Trop-2虽然在多种实体瘤中高表达，是肿瘤治疗的理想靶标，但因脱靶毒性一定程度上限制了治疗窗口。

可以观察到，全球进入上市或后期阶段的Trop-2 ADC，均选择低毒高效的拓扑异构酶1抑制剂（喜树碱衍生物）作为有效载荷。例如，Trodelvy是SN-38，Dato-DXd毒素是依喜替康（exatacan）衍生物。

国产ADC在对连接子和毒素中进行改进时，也大多围绕安全性展开。例如3个进入后期临床阶段的Trop-2 ADC——科伦博泰的SKB264、恒瑞医药SHR-A1921和诗健生物ESG401，选择的有效载荷均在拓扑异构酶1抑制剂基础上进行改进。

根据文献，SKB264的有效载荷KL610023，毒性与SN-38差异不大，且采用改良的2-甲基磺酰基嘧啶连接子，不易产生linker-payload脱落，因而更加稳定，减少了毒副作用；诗健生物的ESG401直接选用与Trodelvy相同的毒素SN-38，但采用稳定可降解连接子偶联，可降低Trodelvy易引发的脱靶毒性；恒瑞医药采用的毒素是SHR9265，其毒性与Dxd相当或稍弱。

初步的临床结果也显示出国产Trop-2 ADC在安全性上有所提升。

据2024 ASCO披露数据，ESG401的1b期结果显示，其耐受剂量远高于同靶点其他ADC，脱靶毒性和在靶毒性发生率低。SKB264从目前临床结果看，暂未发现Dato-DXd易引发的间质性肺炎相关副作用。恒瑞医药的SHR-A1921虽没有直接数据对比，但采用同样有效载荷的HER2 ADC药物SHR-A1811，相比同靶点的DS-8201a，安全性有一定程度提升。

适应症上，国产Trop-2 ADC如何差异化突围？恒瑞医药的SHR-A1921、映恩生物的DB1305均避开了NSCLC、乳腺癌的内卷，首先选择攻克Dato-DXd并未布局的卵巢癌。恒瑞近期启动SHR-A1921治疗铂耐药卵巢癌的3期临床。映恩生物的DB1305于今年2月获得FDA快速通道认定，适应症是铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

ADC是一个复杂体，本身仍有许多值得探究的空间。就Trop-2 ADC而言，MNC如何在单药失利后自证实力、国产ADC能否突围或跟上脚步？或许只有深入临床开发，从最终的疗效和安全性中才能获得答案。

2024 ASCO专题结束，明年ASCO再会！

编辑 |姚嘉

yao.jia.com

总第2131期

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