一文带你认识抗肿瘤药及其开发模式

癌症是全球最为严重的健康问题之一，每年都有上千万人死于癌症。

2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万，占全球23.7%，位居第一。全球死亡病例996万，其中中国癌症死亡人数300万人，占癌症死亡总人数的30%。

也因此，抗肿瘤药物是全球医药公司的掘金要地。

全球抗肿瘤药物市场规模2019年1435亿美元，到2024年，预计达到2444亿美元，2019-2024年复合年增长率预计为11.2%。

中国抗肿瘤药物市场规模2019年1827亿元，到2024年，预计达到3672亿元，2019-2024年复合年增长率预计为15.0%。

2022年全球肿瘤制药业务排名中，基本是这几个国际医药巨头，国内并无一家药企上榜，这个榜单基本常年如此。

国内医院肿瘤用药中，市场占有率第一的企业为罗氏，2021年市占率达到10.74%，第二名为恒瑞医药，市占率达到5.72%，历年市场份额在5-7%之间。top10药企集中度为45.26%。

认识肿瘤新药靶点

在肿瘤领域的生物药物分子研发，有一个关键名词，叫「靶向治疗」。

主要因为肿瘤细胞通常具有与正常细胞不同的表面分子或号通路。通过针对特定的靶点，药物可以选择性地作用于癌细胞，减少对正常细胞的影响。这种靶向治疗可以提高治疗效果，并降低不良反应的发生率。

2017-2022年，前5%的热门靶点涉及药物占所有受理新药的44%，成功的靶向药物的示范效应，鼓舞了研发人员对靶点的探索。

所以，对「靶点」的理解是认识一款肿瘤药重要性及销售潜力的关键。

具体的靶点排名每年会有波动，但前几名热门靶点临床前数量多，同时有成功获批上市的示范案例，大概率是未来很长一段时间（10年）的研究重点。

参考上图，热门靶点依次为EGFR、PD-l1、PD-1、VEGFR和HER2。这里简单举几个例子。

PD-1

PD-1是获批上市药的大热门，也是竞争最激烈的领域。2017-2022期间，共计受理PD-1药品56个。PD-1药品中申报临床和I期临床共占比约46%，III期临床及以上研发阶段药品共计15个（27%）。

其中，PD-1单抗卡瑞利珠单抗是恒瑞的重磅产品，已在国内获批用于非鳞状NSCLC、鳞状NSCLC、霍奇金淋巴癌、鼻咽癌等9项适应症，目前也在拓展其在联合疗法中的应用。

PD-L1

2017-2022期间，共计受理PD-L1药品76个，治疗领域均为肿瘤。PD-L1药品中多数处于研发早期阶段（申报临床和I期临床共占比约64%），III临床及以上研发阶段药品共计9个（12%）。

恒瑞的SHR-1316就是23年3月份获批上市的阿得贝利单抗，阿得贝利单抗被批准联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，成为中国首个自研获批ES-SCLC适应症的PD-L1抑制剂。

肿瘤免疫治疗方向，恒瑞还着重推进了PD-L1/TGFβ双抗（SHR-1701），现已启动了联合治疗非鳞NSCLC、胃癌或胃食管结合部癌、宫颈癌以及结直肠癌等III期研究。

HER2

2017-2022期间，受理HER2药品47个。HER2药品中多数处于研发早期阶段（申报临床和I期临床共占比约62% ），III期临床及以上研发阶段药品共计7个（15%）。

47个HER2药品的治疗领域均为肿瘤。在研发进展较快的药品中，适应症开发以（转移性）乳腺肿瘤、转移性胃癌和转移性食管癌为主。

比如有百济神州的zanidatamab、东曜药业的TAA-013、康宁杰瑞与石药集团的KN-026、恒瑞医药的SHR-A1811、浙江新码生物医药的ARX-788等等。

已批准上市的HER2代表药品，有恒瑞医药的吡咯替尼，恒瑞医药的第四个创新药，2018年有条件批准上市。

肿瘤新药研发的不同模式

都是创新药研发，不同公司结合自身的能力往往会选择不同的研发战略。

海外国际医药巨头，财大气粗，会通过自研或收购的方式，找到那些「FIC（First in Class）」，即首创药物，这类药物寻找全新的药物靶标、作用机制和分子结构，从无到有逐步合成候选化合物，通过反复试验筛选，最终发现既满足治疗效果又满足人体安全性（耐受程度、药代动力）要求的药物。

其研究过程可谓大海捞针，投入大，失败率高，但是一旦成功会是药物治疗领域的重大突破，收益也十分巨大，研发投入十年几十亿美元的重磅创新药一般都是此类型。

跟海外国际医药巨头相比，国内药企为了降低成本，提高研发上市概率，往往选择「跟踪性创新药」模式，此类药物是在首创新药的基础上进行研究开发，根据其实际疗效及安全性具体可以分为「Me-too」、「Me-better」、「Best in class」。

「Me-too」药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。

这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究，其研究要点是找到不受专利保护的相似的化学结构。这种研究有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。Me-too药物开发模式最大的优点是研发成功率高，相对首创药物而言资金和研发实力门槛更低，因此Me-too药物往往会成为药企切入创新药研发的重要途径。

中国特色的创新药开发模式下，还出现一种「Me-copy」模式，与Me-too药物开发模式相比，并非通过高通量筛选，而是在同靶点已知活性结构基础上进行修饰，做出足以绕开专利、带活性结构修饰的类似物，这种类型新药也仅限于国内销售。

「Me-better」，由于这类创新药的作用靶标没有改变，其临床风险较小，且很多创新药已经确立了它们在临床中的地位，具有较好市场表现。这类药物的公众认可度较高，其市场研发成本也相对较低。这类创新活动将成为我国创新药研发的主要途径。

「BIC（Best in class）」，即同类最优，也就是众多「Me-better」中最优秀的一个，该类药物比FIC疗效更好或更安全，可解决了同靶点无法解决的临床需求。

但是，真正的FIC、BIC均为创新药研发领域的最高“殿堂”，两类产品的开发都需要扎实的源头创新能力，同时需要在全球多中心临床中得到验证，实属“凤毛麟角”。

我国的创新药研发可分为以下四步

首先从“仿制”转型为“创新”，即从研制“Me-too”做起，如恒瑞医药的艾瑞昔布是“Me-too”类药物；

第二步是“Me-better”，围绕原新化学实体 (NCE,New chemical entity)结构基础上进行二次创新，虽然有结构上仿的特点，但更有创造其自身独特优势的地方，素有“国产易瑞沙”之称的浙江贝达药业的埃克替尼、抗肿瘤作用优于同类药物PTK787（诺华和德国先灵联合研发）的恒瑞医药的阿帕替尼都属于此类药物；

第三步是“Best-in-class”，是“Me-better”里更强的一个，例如辉瑞的立普妥；

第四步就是“First-in-class”药物，即全新化合物，同时靶点也是新的，此类药物研发风险极高，但成功者也是有不少，获得诺贝尔奖的青蒿素就属于此类。

未来20年，中国医药行业将会逐步完成由Me-too向Best-in-class和First-in-class进阶的产业升级。

当然，这个产业升级的背景下，有一个更为宏大的产业迭代进程，下一次我们继续聊。