【医药.Market】“独木成林”，恒瑞盘踞！吸入性麻醉剂的未来究竟在哪？

静脉全麻药 VS 吸入全麻药

在临床治疗中，出于治疗需求常需要对患者进行全身麻醉，全身麻醉药即指能可逆性抑制中枢神经系统，引起暂时性感觉、意识、反射消失，骨骼肌松弛等以便进行外科手术的药物，包括镇静、镇痛、骨骼肌松弛、自主神经抑制等多重作用，可分为静脉麻醉药和吸入性麻醉药两大类。

静脉全麻药和吸入性全麻药的直观差异体现在药物剂型和给药方式的不同，因此在作用机制、适用人群和使用场景也有明显的差异。

静脉麻醉药和吸入性麻醉药在临床应用上各有优势，静脉麻醉剂给药方式简便、起效迅速、无呼吸道刺激性，吸入性全身麻醉剂的特殊优势在于能及时、灵活调整麻醉深度，适用于需严格控制麻醉药剂量及麻醉、苏醒或无创给药的患者由于不经体内代谢，吸入性麻醉对肝肾无影响。

吸入性麻醉剂

吸入性麻醉剂(Inhalational anesthetics)由脂溶性的挥发性液体或气体经呼吸道给药、肺泡吸收、作用于神经系统，可通过调节吸入气体中的药品分压(浓度)控制麻醉深度，具有诱导麻醉平稳、麻醉深度易控、苏醒迅速等优点。

而由于吸入麻醉剂大部分以原型形式由肺呼气排出，麻醉的可控性和安全性也有很大的保障。

气体麻醉剂包括氙气和氧化亚氮，其中氧化亚氮又称“笑气”，虽然暂未被列入毒品目录，但由于其具有成瘾性以及不可逆转的大脑损伤，已被列入危险化学品目录。氙气有希望成为替代氧化亚氮使用的新型吸入性气体麻醉剂，作用强度和起效时间均优于氧化亚氮，但稀有气体氙气的价格比较昂贵，且不适用于呼吸障碍的患者使用。

目前临床使用的挥发性吸入麻醉剂主要是卤代羟基烷类，包括七氟烷、地氟烷等，在诱导麻醉强度和起效快慢上略有差异，心肌保护、镇静镇痛等作用也存在不同。

国内开发和使用最多的吸入性全身麻醉剂当属七氟烷，目前已经有来自六家企业的十个批件，还有多家企业提交4类或5.2类仿制上市申请。2022版国家医保目录中，收录液体卤代烃类全身麻醉剂恩氟烷为甲类药，地氟烷、七氟烷为乙类药；氧化亚氮是唯一的气体剂型全身麻醉剂。

从开发格局来看，吸入性麻醉剂市场仍然有比较大的挖掘空间，不同于有三、四十个上市批件的丙泊酚乳状注射剂和丙泊酚中/长链脂肪乳注射剂，七氟烷的批件格局和瑞芬太尼以及舒芬太尼比较相似。

临床用药依据数据+临床

*MAC最小肺泡浓度，指一个大气压下能使50%受害者在标准伤害性刺激下无反射作用的肺泡中全麻药浓度，该数值越低则麻醉效能越强；血/气分布系数血中药物浓度和吸入气体中的药物浓度的比值，体现全麻药在血中的溶解度，该数值越大则药物溶解度越大、脑内分压上升慢，麻醉诱导所需时间长

从相关数值来看，气体麻醉剂的最小肺泡浓度值较大，但血/气分布系数较低，诱导麻醉作用较快；挥发性吸入麻醉剂中七氟烷和地氟烷在最小肺泡浓度和溶解扩散过程均具有优势，不仅能在较低浓度达到半数麻醉效果，还能基本达到和气体吸入麻醉剂相同的血/气分布状态，具有诱导麻醉平稳有效、麻醉苏醒迅速的特点，因此成为临床上常用的吸入性麻醉剂。此外，临床研究也表明吸入性麻醉剂相对静脉麻醉临床有效性和安全性相似。

2020年Intensive Care Med发表的一篇文章中，提出挥发性吸入麻醉药可能对患有ARDS(急性呼吸窘迫综合征)的COVID-19肺炎患者有肺部获益，可以通过改善气体交换减少呼吸机的使用。尽管在综合分析中关于脱离呼吸机天数的改善趋势不显著、对死亡率和ICU住院时间的减少也不明确，但可以确定的是由于不经全身代谢、经肺呼气的独特清除方式，吸入性麻醉剂在停药后拔管时间的缩短上有一定的优势，增加通气量时还能加快药物排泄。

2019年N Engl J Med发表的一篇文章中，研究者在13个国家或地区进行单盲对照研究，按1:1给予接受冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者挥发性麻醉剂组(83.2%七氟烷)或静脉麻醉组(87.7%丙泊酚)，一年后两组全因死亡率分别为2.8% vs 3.0%，HR0.94，p=0.71，单看结果有较好的优势，但结果无统计学显著差异；未观察到显著的不良反应差异。

全身麻醉药市场划分

在众多临床用全身麻醉剂中，静脉给药制剂至今仍是用药主流，丙泊酚、瑞芬太尼、舒芬太尼等大品种纷纷占有数十亿元的市场份额，注射剂型占全身麻醉药市场超过五分之四。

*销售额统计单位亿元，人民币

吸入用麻醉剂占院内使用全麻药整体市场不足五分之一，但其中吸入用七氟烷作为目前使用最多的吸入性麻醉药，其单品销售额仅次于丙泊酚脂肪乳注射剂和右美托咪定。

已获批吸入用七氟烷的企业大都已经参与市场销售，但近60%的市场份额都属于恒瑞。2021年医院内吸入用七氟烷销售额共计达到29亿元，其中原研艾伯维已经在多年的市场竞争不见水花，国产和进口仿制药的竞争与推广维持了吸入用七氟烷多年来整体上涨的市场趋势。

*销售额统计单位亿元，人民币

在参与吸入用七氟烷市场竞争的企业中，恒瑞医药产品和研发管线中有多款用于镇静或麻醉的产品，市场推广能力强，销售额远超其他竞品。其他突破原料和制剂技术壁垒的本土仿制药借助价格和推广优势也能占有一席之地。

小结

临床证实“正常成年人在麻醉诱导阶段佩戴呼吸罩吸入5%-8%七氟烷，2分钟左右即可进入外科麻醉所需的无意识状态”，吸入性麻醉剂曾经一度引起“一捂就晕”的社会性讨论，值得一提的是，目前七氟烷并不属于麻醉药品和精神药品品种目录，在药品监管上与其他麻醉药和镇静药品存在一定的区别。

吸入性麻醉剂优缺点明确，能够维持平稳的诱导麻醉作用、体内清除迅速彻底，不仅能精确控制麻醉深度、麻醉苏醒，对器官的不良作用较轻；但价格较高，且气体或挥发性气体的临床应用有可能带有场景及器械限制。

目前吸入性麻醉剂市场格局极度不稳定，七氟烷单一品种支撑着94%以上的市场份额，一旦出台新的管控政策或被纳入管控标准甚至被纳入集采，则整个细分领域将会遭遇严重打击。

因此在吸入性麻醉剂分类中，需积极开发具有疗效和安全性双重优势的替代药品；而在与静脉全麻药的市场竞争中，尽管吸入性麻醉剂可放大自身麻醉可控、无创给药的优势，也仍需要明确的临床优势证据，作为临床用药及询证的有力支撑，也作为市场推广的稳固支点。

参考文献                 

1.Jerath, Angela et al. “Inhalational volatile-based sedation for COVID-19 pneumonia and ARDS.” Intensive care medicine vol. 46,8 (2020): 1563-1566. doi:10.1007/s00134-020-06154-8

2.Landoni, Giovanni et al. “Volatile Anesthetics versus Total Intravenous Anesthesia for Cardiac Surgery.” The New England journal of medicine vol. 380,13 (2019): 1214-1225. doi:10.1056/NEJMoa1816476

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