国产PD-1激战千亿抗癌药 外资独占史已成昨日黄花

2020年3月4日，江苏恒瑞医药（600276）股份有限公司自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于肝癌领域的治疗。

过去，在绝大多数疾病领域，外资研药呈现压倒性优势，国产药只能以生产仿制药，分食外资研药不要的低价市场，赚取最稀薄的利润。甚至在某些领域，中国药企连仿制能力也不具备，只能坐视跨国药企拿走医保的巨额支出。

自2014年两大PD-1抗体先后经FDA批准上市以来，PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗给肿瘤治疗领域带来了一场革命性进展，先后被批准用于十几种不同肿瘤的治疗，包括黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等等。2019年是我国免疫治疗史上重要的一年，先后3款由我国药企自主研发的PD-1单抗药物上市开售，一举打破外资垄断的局面。

卡瑞利珠单抗作为中国首个获批肝癌适应症PD-1抑制剂，标志着中国肝癌走进肿瘤免疫治疗时代。同时，激烈的角逐随之开启。

中国肝癌进入免疫治疗时代

目前，肝癌是全球范围内第6大常见恶性肿瘤，全球肝癌患者近一半患者在中国。肝癌发病率逐年上升，其中肝细胞癌的占比超过了90%。中国每年的肝癌发病人数约为46.6万人，死亡42.2万人，这两项数据均排在了全球首位。

我国的肝癌防治形势非常严峻，80%的肝癌患者已经发现就属于晚期，失去了治疗机会，这也是肝癌最致命的特，我国肝癌患者5年生存率仅为12.1。因此，肝癌治疗的每一次进步对我国而言都至关重要，而肝癌的靶向药在2007-2017十年间仅一款拜耳公司索拉非尼，且疗效差强人意。从2017年开始在全球范围内，陆续有仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼获批上市，用于肝癌的一线或者二线治疗。

2017年，索拉非尼在我国被纳入到了2017版国家医保目录，样本医院数据显示，索拉非尼快速放量，2018年同比增长了85%。

2018年8月，日本卫材新药仑伐替尼于经FDA批准上市，用于一线治疗无法切除的肝细胞癌，肝癌一线治疗终于破冰，迎来历史性的突破；2018年9月，仑伐替尼在我国获批上市，开启肝癌一线治疗新时代。2019年上半年突破4.5亿元，整个财年的销售业绩预计超过9亿元。2019.年12月，卫材在中国提交了仑伐替尼的第二项新适应症申请，拟用于分化型甲状腺，未来的市场潜力巨大。

从国内仑伐替尼仿制药的开发布局情况来，包括正大天晴、南京先声东元、齐鲁制药等在内的6家本土制药企业已经开展了甲磺酸仑伐替尼的人体生物等效性研究，拓实药业则开展了仑伐替尼与CS1003联合用于晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床试验。

目前，尽管已经有正大天晴、南京先声东元两家本土制药企业的仑伐替尼仿制药产品在国内提交了上市申请，但是卫材仑伐替尼研产品的专利仍然在保护期之内。

最近几年，肿瘤治疗领域最大的突破就是以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗。相比于传统疗法，PD-1/PD-L1抗体的有效率更高，副作用更小，而且一旦有效，不容易耐药，有治愈的希望。

在肝癌治疗领域，PD-1/PD-L1抗体也展示了优异的疗效，除了PD-1抗体Opdivo和Keytruda，PD-L1抗体Tecentriq也在肝癌治疗中有不错的表现，有望冲一线治疗。

卡瑞利珠单抗是我国自主研的PD-1单抗，于2019年5月29日获得NMPA批准用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。它是国内获批的第5个PD-1单抗，同时也是第三个获批的国产PD-1抗癌药。

卡瑞利珠单抗自问世起便备受行业关注，获得国内外肿瘤领域广泛认可。本次肝癌适应症的获批，实现了免疫检抑制剂在中国肝癌领域的首次突破，标志着我国肝癌免疫治疗时代的到来，未来肝癌的治疗将迈入新的时代。

抗肿瘤市场争夺战开启

PD-1单抗药物，被广泛用于治疗肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌等癌种。某种程度上，该药物被认为是一种“广谱抗癌药”，此前国内市场被跨国药企垄断。据行业预测，到2022年，全球免疫治疗药物市场将达到1000亿美元，占据肿瘤药治疗总市场的50%以上。

2018年在中国公立医疗机构终端化学药抗肿瘤药的市场规模接近800亿元，单抗的销售额从2013年44.5亿元飙涨至2018年的120.9亿元。

从品牌格局来，随着纳武利尤单抗注射液、帕博利珠单抗注射液在2018年获批进口后，中国公立医疗机构终端化学药抗肿瘤单抗市场凑齐了七大品牌。罗氏占了前三位，注射用曲妥珠单抗、利妥昔单抗注射液、贝伐珠单抗注射液2018年合计销售额超过97亿元，占据中国公立医疗机构终端抗肿瘤单抗的八成市场。

从2014年7月到现在，PD-1抗体药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市，全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。2018年百时美施贵宝O药（纳武利尤单抗）成为第一首个获批进入中国的PD-1抑制剂。因而2018年也被称为中国免疫治疗的元年。

百时美施贵宝的O药2019年前三季度收入54.41亿美元。默沙东的K药（帕博丽珠单抗）前三季度销售额更是高达79.73亿美元。两款国产PD-1短短几个月时间也都实现了超3亿元的收入。

在创新药的赛道上，国产药企一直紧追不舍，在PD-1/PD-L1赛道上，除了已经上市的君实生物（833330）、达生物（01801.HK）、恒瑞医药（600276）、百济神州（06160.HK）的PD-1之外，还有约30家企业正在报批临床。而在2016年，备战企业数甚至高达近百家。中国已然成为全球PD-1市场中，竞争最为激烈的地区之一。

2019年11月13日，为期三天的医保准入谈判结束，PD-1有资格的4款同时入选，这对肿瘤患者无疑是重大喜讯。

从适应症上，O药用于二线治疗驱动基因阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；二线治疗PD-L1表达阳性的复发性或转移性头颅部鳞状细胞癌。

K药用于二线治疗不可切除或转移性黑色素瘤；联合培美曲塞和铂类化疗，一线治疗驱动基因阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌；单药一线治疗PD-L1阳性表达的非小细胞肺癌。

君实生物的特瑞普利单抗用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤；达生物的迪利单抗用于三线治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

以上述药品获得医保准入为基础，将释放巨大的市场空间，惠及肺癌等核心适用人群至少200万人以上。在政策和临床需求刺激下，中国的PD-1/PD-L1市场规模预计可以达到700亿元。

相比进口PD-1抑制剂，国产PD-1的相继上市无势必加大药物的可及性，为更多患者带来曙光。此次恒瑞医药的肝癌适应症的获批实现了免疫检抑制剂在中国肝癌领域的大突破，除了在获批适应症上的临床数据，恒瑞卡瑞利珠单抗在多个癌种领域都有临床研究正在开展，多项研究在国际肿瘤权威领域进行了汇报。

2018年全球癌症年报显示，2018年全球预计有1810万癌症新发病例，其中有380.4万例来自中国。肺癌以及结肠癌、肝癌、食道癌、胃癌等消化系统癌症发病居位列前十。也正因为此，我国对癌症治疗的重视程度也在加强。

中国抗肿瘤药物市场未来仍保持快速增长，毫无疑问，PD-1/PD-L1已经成了国内创新研发最拥挤的赛道。先进入医保目录的4款PD-1无疑已经抢占了先机，未来随着医保谈判的推进，以及恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州替雷利珠单抗在内的越来越多的PD-1产品将降价获得准入，中国的肿瘤药市场将受到巨大冲。