海思科AR剪接变异体降解剂获批临床

4月4日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，海思科1类新药HSK38008干混悬剂获批临床，拟开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。根据海思科公开资料，HSK38008是该公司自主研发的口服雄激素剪接变异体降解剂。 

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公开资料显示，雄激素剥夺疗法联合雄激素受体（AR）号通路的阻断剂（例如恩杂鲁胺或阿比特龙）是治疗晚期前列腺癌的有效方法。然而仍有大量患者诱导产生缺乏配体结合结构域的AR剪切变异体，它们可以不依赖雄激素的结合而对AR号通路进行持续的活化，引起细胞的异常增殖，进而产生耐药。AR剪接变异体7（AR-V7）是临床上常见的剪切变异体，表达于75%的mCRPC患者中，与阿比特龙或恩杂鲁胺耐药密切相关。

根据海思科公开资料介绍，HSK38008正是一款具有良好生物利用度的新型口服AR-V7降解剂，能够通过蛋白酶体降解途径，有效达到对AR-V7蛋白的降解作用，并能有效抑制AR突变体（包括AR-V7）介导的转录激活作用。通过上述机制，HSK38008可以抑制前列腺癌细胞的生长与增殖，达到治疗前列腺癌的目的。

2023年3月，海思科宣布将在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上以海报形式公布HSK38008的临床前研究数据。其中，细胞增殖结果显示，HSK38008能够显著抑制AR-V7阳性细胞系（如22RV1）中的细胞增殖，并且在与恩杂鲁胺联合使用时表现出对VCAP细胞系的抗增殖具有协同作用。体内药效方面，在AR-V7突变的22RV1去势小鼠移植瘤模型中，HSK38008剂量依赖性地抑制了肿瘤生长，在10mpk时TGI＝89.8%，30mpk时显示出完全的肿瘤消退，药效显著优于对照药。

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