全球首款针对实体瘤的FRα ADC药物即将递交上市申请！丨医麦猛爆料

2022年3月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--2022年3月21日，华东医药宣布，与海外合作伙伴 ImmunoGen共同开发的用于治疗卵巢癌的ADC药物Mirvetuximab Soravtansine（Mirvetuximab，IMGN853）已完成美国关键性单臂临床试验（SORAYA），并已于近日对外公布了全部研究结果。

目前SORAYA试验已达到主要研究终点确认的客观缓解率（ORR）为32.4%，包括5例完全缓解；更新的中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月。临床试验结果显示其在叶酸受体α（FRα）高表达的铂耐药卵巢癌中具有临床意义的抗肿瘤活性、一致的安全性和良好的耐受性。ImmunoGen预计本月在美国递交Mirvetuximab的生物制品许可申请（BLA）。

SORAYA是一项针对Mirvetuximab用于治疗铂耐药卵巢癌患者的关键性单臂临床研究，研究人员招募了106名FRα水平高、铂耐药的卵巢癌患者，这些受试者既往已接受至多3种治疗方案且至少接受过一种含贝伐珠单抗治疗的铂耐药卵巢癌患者。该研究的主要终点为ORR，关键次要终点为DOR。去年12月，ImmunoGen报告的中位DOR为5.9个月。

mirvetuximab是一种旨在向表达高水平FRα的癌细胞发射制导化疗导弹的药物。Mirvetuximab为华东医药与ImmunoGen在ADC领域合作开发的全球首个针对FRα阳性卵巢癌的ADC在研药物。2021年3月，Mirvetuximab获得国内的临床默示许可，适应症为FRα高表达的铂类耐药的晚期高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。

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Dana-Farbe癌症研究所妇科肿瘤部门主任、哈佛医学院医学教授、SORAYA联合主要研究者、医学博士Ursula Matulonis表示“铂耐药卵巢癌患者的治疗选择有限，这些与低缓解率和显著毒性有关。Mirvetuximab的ORR为32.4%，远远超过目前的治疗水平，并且其中位DOR接近7个月，在已接受过贝伐珠单抗治疗的铂耐药患者中显示出了令人印象深刻的疗效。如果Mirvetuximab获批，将成为这些患者的实践改变、生物标志物驱动的护理标准。”

ImmunoGen高级副总裁兼首席医疗官、医学博士Anna Berkenblit表示“基于在SORAYA中观察到的令人印象深刻的抗肿瘤活性、缓解持续性和安全性，Mirvetuximab有可能取代单药化疗成为FRα高表达铂耐药卵巢癌的标准治疗。”

除SORAYA试验外，目前Mirvetuximab正在开展国际多中心随机对照Ⅲ期研究MIRASOL，还有多个联合疗法，包括与贝伐珠单抗、卡铂等联合，可以进一步提高卵巢癌的响应率。ImmunoGen预计2022年第三季度可以获得MIRASOL试验的关键数据。

FRα靶点高表达于实体瘤

FRα由FOLR1编码，是分子量38-40KD的细胞表面糖蛋白，最初发现是作为叶酸结合蛋白，1991年被作为肿瘤相关抗原被克隆。FRα是高亲和力FRs家族的一个成员，FRs家族还包括FRβ、FRγ和FRδ，它们分别由FOLR2、FOLR3和FOLR4编码。

FRα现已经被证实在实体瘤中有广泛高表达，比如间皮瘤（72-100%），三阴性乳腺癌（35-68%），卵巢癌（76-89%），非小细胞肺癌（14-74%）；而非恶性组织，只有肺部顶端支气管的上皮细胞，有一定比例的表达。

Mirvetuximab是将与FRα结合的人源化单克隆抗体(M9346A)与能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来。而80-96%的EOC（上皮性卵巢癌）持续表达FRα，在正常卵巢上皮中不表达，因此是一个很具潜力的靶点。当ADC与FRα结合之后，FRα能够将ADC转移到细胞内部，进而让ADC携带的细胞毒性分子可以抑制肿瘤细胞的有丝分裂。

▲ 图片来源ImmunoGen官网

全球近期FRα ADC药物的研发进展

FRα作为有明确成药可能且竞争较少但的ADC靶点，可避免同质化竞争，具有差异化优势。目前全球尚无靶向FRα的ADC产品获批上市，临床阶段的ADC产品尚为少数，但已经受到了一些制药巨头的看好。

2021年6月，卫材（Eisai）和百时美施贵宝（BMS）共同宣布，双方达成全球性合作协议，将共同开发和商业化在研的FRα ADC药物MORAb-202。根据协议，卫材将获得6.5亿美元的前期付款和可达24.5亿美元的里程碑付款。

2012年12月，天士力宣布与美国Sutro Biopharma达成合作，获得靶向FRα的ADC药物STRO-002在中国大陆及港澳台的独家开发和商业化权益。

新一代ADC产品STRO-002使用的无细胞蛋白合成技术，并通过非天然氨基酸进行ADC定点偶联技术，有望解决传统ADC非定点偶联所造成的产品在药学质量和药理等方面的问题。

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2022年3月10日，百奥泰注射用BAT8006的临床试验申请获得国家食品药品监督管理局（NMPA）的默示许可，用于治疗晚期实体瘤患者。BAT8006是一款靶向FRα的ADC药物。

BAT8006由重组人源化抗FRα抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成。BAT8006具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，在ADC杀伤癌细胞后能释放并杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应，有效克服肿瘤细胞的异质性。

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参考资料

1.动脉新医药《全球首个FRαADC药物预计3月提交FDA生物制品许可申请 华东医药ADC赛道迎腾飞》

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