伏美替尼再次纳入突破性治疗，能否挽救破发的艾力斯

前言

4月26日，中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网最新公示，艾力斯(科创板艾力斯U，代码688578)的三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼片一项新适应症申请拟纳入突破性治疗品种，拟用于表皮生长因子受体(EGFR)20外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。

根据CDE公示，该适应症目前国内尚无有效药物获批。伏美替尼和历史数据相比具有明显优势，明显优于化疗。

这已经是伏美替尼第二次获得突破性治疗认证，在去年的11月份伏美替尼就EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗获得突破性认证。

作者 | 跳跃的氢键

伏美替尼究竟是何药品

EGFR基因突变状态是EGFR-TKI治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子。EGFR-TKI主要通过与EFGR酪氨酸激酶区域的ATP竞争结合，从而阻断EGFR号通路的传递。根据药物结合特点和作用位点的不同，分为一、二、三代EGFR-TKI。

伏美替尼正是继豪森的阿美替尼之后第二个上市的国产三代EGFR靶点创新药，是一个典型的Me too药物，同时在化合物结构上与阿美替尼类似，都是在奥希替尼结构的基础上进行单个基团的修饰，但是伏美替尼还将主体结构的一个苯环修改为嘧啶环。

图1 三代EGFR抑制剂化合物结构对比

目前国内上市的三个三代EGFR抑制剂均以EGFR T790M耐药突变作为首次上市适应症，且适应症首先开拓至EGFR敏感突变的一线治疗。但是对于后续适应症的开拓采取不同思路，阿美替尼采取的策略与奥希替尼类似，继续往联合化疗一线治疗与早期NSCLC的辅助治疗与新辅助治疗方向进发。

数据来源药智数据库

但是由于伏美替尼本身上市较晚，采取同一策略很难追上前行者的脚步，所以将适应症的开拓方向转向目前临床急需且在中国无上市药物的罕见突变——EGFR 20外显子插入。

此次作为纳入突破性治疗的临床证据来自艾力斯于2020年8月份登记的1B期临床试验(CTR20201697)，由上海市胸科医院的韩宝惠主任牵头开展。能够以如此早期的临床结果进入突破性治疗名单，足以说明伏美替尼在EGFR 20外显子插入NSCLC治疗上的疗效突出。

小适应症能否影响大局

EGFR原发突变通常发生于外显子18～21，大约有五种类型的突变，包括外显子18的点突变、外显子19的缺失、外显子20的插入、外显子20的点突变和外显子21的点突变(L858R)。其中，外显子19的缺失和外显子21的点突变L858R(称为敏感突变)约占所有EGFR突变的85%~90%。但是20外显子插入占比大约为9%，从患者数量上看只有敏感突变患者数量的1/10，也就意味着此适应症的整体市场有限。

并且目前国内外对于此罕见突变的研发热度也开始逐渐升温，去年武田制药的Mobocertinib在FDA上市并且韩美药品株式会社的Poziotinib也已经进行NDA，国内也有四家企业的EGFR抑制剂刚开始走进临床，并且有一个EGFR单抗已经开展2期临床用于EGFR20外显子插入NSCLC的联合治疗。

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白热化的市场竞争导致艾力斯股价表现萎靡

当前三代EGFR抑制剂的“内卷式”市场竞争异常激烈，随着伏美替尼于2021年通过谈判纳入医保，当前国内上市的三代EGFR抑制剂均已进入医保，首次医保谈判的平均降幅为71.5%。奥希替尼适应症的扩增至一线治疗后即进行续约谈判，累计降幅达到89.4%。目前阿美替尼与伏美替尼年治疗费用均比奥希替尼高，但是比奥希替尼首次纳入医保时的价格低，按此推断二者的续约降幅会有很大的空间。

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并且后来者依旧穷追猛赶，对于国内三代EGFR抑制剂来说目前处于NDA阶段的品种高达5个，3期临床阶段的有1个品种，早期临床阶段的品种数量更是多达15个，同质化研发现象严重。

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与此同时面对奥希替尼与阿美替尼的护城河，后来者伏美替尼在未纳入医保时难以打开市场，根据艾力斯2021年报数据来看伏美替尼首年销售额只有2.3亿，算上2.9亿的权益转出营收才刚好勉强覆盖公司的研发投入。以上种种因素叠加的同时面对去年下半年以来的国内金融市场剧烈震荡，艾力斯股价一路下行至跌破发行价，昨日收盘价格只有15.52，相对于22.73的发行价降幅达到31.7%。

结语

在2015年以来的药品审评审批制度改革的不断深化下，中国的创新环境得以改善，吸引了众多的资本走向创新药的市场。但是资本是把双刃剑，促进中国医药从仿制向创新转型的同时资本的过度催化导致药企研发目光过度集中。

目前国产Me too创新药已经通过更低的价格对进口药完成替代，满足了中国患者的经济性问题，但是国产替代只是中国医药创新发展迈出的第一步，只有以临床需求为导向、以人民健康利益为目标才能使得中国医药产业可持续发展、走向世界第一梯队。

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