三代EGFR-TKI 步入“三国”时代

11月1日，艾力斯医药宣布其自主研发的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）艾弗沙®（甲磺酸伏美替尼，以下简称“伏美替尼”）一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的全国多中心、随机对照、双盲的III期临床研究（FURLONG）达到主要研究终点——无进展生存期（PFS）。相比接受一代EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙®）治疗的对照组，伏美替尼治疗组显示了具有显著统计学意义和临床意义的PFS获益。

在此之前 （10月29日），艾力斯发布2021年第三季度财报，显示第三季度实现营业收入3.66亿元，前三季度营收共计4.88亿元，实现净利润1.35亿元，同比实现扭亏。

伏美替尼是艾力斯自主研发的国家1类新药， 也是目前艾力斯唯一的一个商业化产品， 于今年3月在国内获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

甲磺酸伏美替尼今年3月获批治疗晚期肺癌

伏美替尼是继阿斯利康的奥希替尼和翰森制药的阿美替尼之后在国内上市的第三个三代EGFR-TKI。

自获批上市以来，艾力斯全力推进伏美替尼的商业化，使伏美替尼快速实现了放量销售，在今年上半年即实现营业收入1.21亿元。

艾力斯第三季度收入包括了来自美国ArriVent Biopharma为获得伏美替尼在海外（全球除中国大陆及港澳台地区）的独家开发及商业化许可权而支付艾力斯的4000万美元首付款。据艾力斯在季报会上透露，伏美替尼第三季度实际销售额在1亿元人民币左右。

三代EGFR-TKI 会否再现PD-1市场格局

在PD-1免疫检查点抑制剂药物市场，恒瑞、达等研发的PD-1在短短三年间后来居上，超越具有先发优势的进口PD-1, K药（帕博利珠单抗）和O药（纳武利尤单抗）。而在三代EGFR-TKI治疗领域，于2017年3月在国内获得首个适应证的阿斯利康的三代EGFR-TKI奥希替尼（泰瑞沙）仍占据绝对优势，是目前这个市场的领导者。

自2017年以来， 奥希替尼在国内已获批一线、二线治疗EGFR突变晚期NSCLC, 而且这两个适应证都已进入国家医保报销目录。今年4月，奥希替尼还在国内获批IB-IIIA期NSCLC的术后辅助治疗适应证。据非官方渠道消息，2020年，奥希替尼在国内销售额达36亿元人民币，今年销售指标50亿元人民币。

虽然，奥希替尼在三代EGFR-TKI治疗市场仍一枝独秀，但奥希替尼在国内也正遭遇来自国产三代EGFR-TKI的强劲竞争。除了伏美替尼之外，来自翰森制药(HK:03692)的阿美替尼自2020年初获批二线治疗EGFR T790M突变NSCLC适应证以来，显示了咄咄逼人的竞争态势，不但二线治疗适应证在2020年底进入更新版国家医保报销目录，而且今年在美国临床肿瘤学（ASCO）年会上还发布了一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的III期临床研究（AENEAS）的结果，显示其一线治疗PFS达到19.3个月，超越奥希替尼18.9个月的PFS。该适应证申请也已获得国家药品监督管理局 （NMPA）突破性疗法认定。

在翰森制药2020年度业绩投资人见面会上， 管理层对阿美替尼的未来充满心，表示依赖公司在肺癌领域多元的临床推广基础，凭借强大的销售能力以及专业的学术推广实力，公司对阿美替尼在纳入医保后三年实现50亿销售额充满心。

据米内网数据，2021年上半年奥希替尼在样本公立医院的销售额却下跌了8.64%。阿美替尼2020年在中国公立医院及实体药店的销售额实现1.4亿元。

然而不可否认，无论是阿美替尼还是伏美替尼，目前都无法在短期内对奥希替尼所占据的王位构成颠覆性威胁，而且三代EGFR-TKI市场离“三国鼎立”格局也还差距甚远。

但是， 随着伏美替尼紧跟阿美替尼迈入EGFR敏感突变NSCLC一线治疗市场，奥希替尼面临的竞争势必升级，而且如果伏美替尼独特药物分子结构所带来的产品特点能迅速转化为被市场所接受和认可的临床优势，或者被认是Best-in- Class的三代EGFR-TKI，那“三国鼎立”，或者“楚汉相争”的格局可能会更快出现。

伏美替尼能否成为Best-in-Class

无论是阿美替尼，还是伏美替尼，其核心结构与奥希替尼相仿，而在优化结构上花心思的主要目的是为了进一步提升药物与突变EGFR的结合，使之结合更紧密；或者让药物更具有选择性，也就是仅对突变EGFR有抑制作用，而对无突变的野生型EGFR的抑制作用小，从而降低不良反应，提升安全性。

三个三代EGFR-TKI分子原型的药物特性可以说不分伯仲，但为伏美替尼带来独特优势的是其在体内的代谢产物AST 5902。AST 5902不但对突变EGFR有活性，为伏美替尼带来“双活性”，“双轮驱动”的特点，而且AST 5902还具有很好的选择性。

奥希替尼的代谢产物之一AZ5104对野生型EGFR的选择性相对低，对野生型EGFR有较强抑制作用（IC 50 33nm), 因此，奥希替尼治疗带来的皮疹、腹泻发生率仍相对较高。而伏美替尼所显示的一个临床特点就是安全性好，耐受性佳。

但是，伏美替尼及AST5902的高度选择性这个特点是否能为伏美替尼带来市场竞争优势？或足以让其具备成为Best-in-Class 三代EGFR-TKI的潜力？

答案应该是完全有可能。

晚期肺癌”慢性病化“改变市场需求

我国著名肺癌专家，CSCO非小细胞肺癌专委会主任委员， 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授曾指出， 随着EGFR突变肺癌逐渐成为可控的慢性病，医生对于三代EGFR-TKI药物的安全性和耐受性提出了更高的要求。“病人可以耐受得了腹泻、皮疹等‘短痛’， 但如果是‘长痛’， 则将影响患者生存质量，病人也可能无法长期耐受治疗”， 周彩存教授曾在采访中指出。

伏美替尼成为潜在Best-in-Class三代EGFR-TKI药物的另外一个更重要的原因则在于药物安全性，或者说较宽的安全性窗口为增加药物剂量治疗肺癌脑转移，或其它难治型肺癌带来了可能。

相比第一代EGFR-TKI, 三代EGFR-TKI可以穿透血脑屏障， 入脑更好，但是在临床实践中，治疗脑转移或者脑膜转移就像治疗EGFR罕见或少见突变一样，往往需要增加三代EGFR-TKI药物的剂量， 以确保在脑脊液和脑部有足够的药物浓度。但是能否增加剂量就和药物的安全性和耐受性有密切的关联。

据周彩存教授介绍，其实在临床实践中有很多需要增加药物剂量的例子。“比如服用奥希替尼80mg的病人出现脑膜转移， 我们增加药物剂量到160mg后发现脑膜转移症状是控制住了，但病人受不了，因为皮疹腹泻等毒副反应出来或加重了；也就是说增加药物剂量可以有效控制脑转移或脑膜转移，但是能否增加剂量还要看药物剂量的安全窗有多宽。”

无论是治疗肺癌脑转移，还是治疗难治型EGFR 20插入突变NSCLC， 伏美替尼的临床研究结果显示， 增加2倍或3倍的药物剂量不但带来强效缩瘤的作用，而且不良反应可控，耐受性好。

160mg伏美替尼治疗肺癌脑转移的颅内ORR更高

240mg 伏美替尼一线治疗EGFR 20 插入突变NSCLC 的安全性数据

“随着EGFR-TKI前移到早中期肺癌患者术后辅助治疗市场，药物安全性的重要性将凸显“， 伏美替尼治疗EGFR 20插入突变NSCLC的研究牵头人，交通大学附属上海胸科医院呼吸科韩宝惠教授这么认为，”这是因为早中期肺癌在R0切除手术后的药物辅助治疗基本上是一种预防性治疗，所以对安全性的要求要远高于不能开刀只能接受药物姑息治疗的晚期肺癌。”

而周彩存教授更是认为， 接受术后辅助治疗病人需要长期坚持服药，如果EGFR-TKI药物的安全性和耐受性佳，那无疾病复发生存 （DFS）就一定会长，而DFS长，OS自然也会长；反之，若无法耐受不良反应，那就无法坚持治疗，DFS自然就会短。

两位肺癌治疗领域的“大咖“的观点代表了EGFR突变NSCLC治疗领域未来将凸显的临床需求，但无疑也为面临强大竞争对手的市场后来者伏美替尼实现“弯道超车”， “后来居上”带来可能，令人对其未来充满想象。

加速实现“三分天下”的格局

FURLONG研究的具体数据结果将在未来的国际学术大会上正式公布， 伏美替尼的中位PFS能否超越阿美替尼19.3个月的数据当然一定是一个看点， 对于伏美替尼这个后来者在三代EGFR -TKI市场进一步站稳脚跟有积极意义。

然而，即使伏美替尼胜出， 实现PFS突破，其实也仅是一个“噱头”，这就好比没人会因为阿美替尼一线治疗EGFR敏感突变的PFS比奥希替尼多了0.4个月而认为阿美替尼是一个比奥希替尼更好的三代EGFR-TKI。因为，非头对头对比的研究结果对于临床实践基本无指导意义。

如果伏美替尼是刘备，那它能否快速落脚巴蜀，并建立一方霸业， 迅速与强大的奥希替尼和已虎视眈眈”富庶东吴“的阿美替尼形成“三国鼎立”的竞争格局？

这其中的关键当然在于伏美替尼能否加速展示其Best-in- Class 的潜力，也就是其独特的、能满足未来治疗EGFR突变NSCLC需求的临床优势，从而加速站稳市场，并获得持续增长，甚至执市场牛耳。但如何加速？

无论是阿美替尼还是伏美替尼， 当前， 两者都剑指奥希替尼，都在快马加鞭，或推进临床研究速度，加速药品准入，或加强销售力度。

翰森制药在2020年报会上透露， 阿美替尼的专线销售团队以达1200人，今年底计划突破2000人。艾力斯在2021年第三季度季报会上透露，伏美替尼二线治疗适应证将争取进入今年更新版医保报销目录。

降低市场门槛，加速临床应用，推动广覆盖就能最大限度展示伏美替尼的临床优势。同样道理也适用于阿美替尼。

唯有如此，当前已显“三国”雏形的三代EGFR-TKI市场才能在第四代或第五代EGFR-TKI横空出世之前，快速演变为一个真正“三分天下“的时代。

昨日（11月10日），伏美替尼医保谈判已落幕。

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