跟安进叫板，向中国Biotech索赔，拥有全球第2款KRAS抑制剂的Mirati，或难逃“...

美国时间12月12日，FDA宣布加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制剂adagrasib上市（商品名Krazati），用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。该批准比预期的时间提前了两天。

这对于同天刚宣布270亿美金收购了Horizon的安进来说，并不算一个好消息。

Krazati是全球第二款KRAS抑制剂，2021年5月，安进Lumakras（通用名sotorasib）获美国FDA附条件上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS-G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前有媒体报道，Krazati的月用药价格为19750美元，略高于安进Lumakras的每月17900美元。根据安进的财报来看，Lumakras销售不及预期，在美国市场的销售预期下调至5500万美元后仍不达标，销售收入为5100万美元，上半年全球实现7700万美元。

另外值得关注的是，2021年6月1日，再鼎医药以6500万美元预付款+2.73亿美元里程碑金额，引进Adagrasib的大中华区权益，包含了adagrasib在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。这也是再鼎引进的金额第二高的产品。而此前百济神州则引进了安进的Lumakras，两款产品在国内也将展开激烈的竞争。

Mirati备受关注的另一个原因在于，前段时间，它曾经向益方索赔9900万元，或许正是跟KRAS这个明星靶点有关。根据益方生物公告所说，与Mirati有所纠纷的是一款临床前药物。据国家知识产权局官网息，益方生物公开了两项专利，均与KRAS G12D突变病症相关。而益方生物实控人之一代星正是是专利的第一发明人。

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商业化产品在手，Mirati或仍逃不过“卖身”命运

12月5日，Mirati Therapeutics宣布Adagrasib联合Keytruda一线治疗非小细胞肺癌的最新临床积极数据。不过消息发布后，Mirati的股价却在三天之内接近腰斩，资本市场对于第2款的KRAS抑制剂明显容忍度快速下降。

首席执行官David Meek曾表示，Mirati是KRAS的“领导者”。作为Mirati首款商业化产品，Mirati对Adagrasib给予了厚望。针对在肺癌领域的野心，在Adagrasib上市之前，Mirati便组建了一支平均肿瘤经验超过19年的销售队伍。Mirati首席商务官Ben Hickey第三季度电话财报会议上曾表示，Mirati已经与几乎所有潜在买家进行了沟通，并收到了积极反馈。

但市场对它的期待或许并不如它自己想象的那么高。此前，公布了与K药的联合治疗数据，从数字上看，比安进的Lumakras表现良好，但是没有了先发优势的adagrasib商业潜力也受到了质疑。

作为一家创新制药公司，Mirati Therapeutics自2013年上市以来，在短短9年时间，又拥有多款创新药产品进入临床，其创新能力有目共睹。根据Mirati官网息，目前Mirati的项目主要集中在三个方向KRAS、免疫疗法Scientific以及PRMT5抑制剂MRTX1719。

来源Mirati官网

根据此前公布的最新管线进展，目前Mirati的在研产品有TAM抑制剂Sitravatinib（临床3期）、PRMT5抑制剂MRTX1719（临床1/2期）和进入临床1期的SOS1抑制剂MRTX0902和IND阶段的KRASG12D抑制剂MRTX1133。

与安进的雄厚的财力和成熟的商业化产品体系不同，Mirati仍然处于非营利阶段，丰富的管线同时也意味着庞大的资金消耗，尽管有来自合作方的资金支持，但也只是不能解决根本问题。

根据其财报数据显示，2022年前三季度（截止2022年9月30日）Mirati净亏损5.38亿美元，去年同期净亏损为3.82亿美元，同比扩大40.88%。根据Mirati Therapeutics公司的历年融资数据可知，自2020年以来公司共计融资约17.7亿美元，财务报告显示2020年亏损3.58亿，2021年亏损了5.8亿，在2022年前3季度又亏损5.38亿，目前共计亏损约14.7亿美元，账面上剩余的3亿美元流动资金明显不足以支撑该公司度过“寒冬”。

此前有消息称，Mirati在更新其药物管线之前吸引了大型制药公司的收购兴趣，不过目前还没有正式的出价。

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本土KRAS战争一触即发，谁能突出重围？

RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS。其中，1982年在人类癌症中发现的第一个致癌基因KRAS突变最为常见，大约占85%。

但长期以来，KRAS突变一直被认为对药物治疗具有抗药性，而KRAS靶点由于蛋白结构的原因被认为不可成药。在Krazati之前，挑战成功的药物也不过只有安进的Lumakras。

根据弗若斯特沙利文的数据，2015 年至 2019 年，全球主要 KRAS 突变阳性癌症的发病人数从 175 万人增长至 195 万人，并预计于 2024 年增长至 222 万人。而可以预见的是，中国 KRAS G12C 突变阳性药物市场在药物获批后也将获得快速增长，从 2025 年的 32 亿元增长到 2030 年的 215 亿元，期间复合年增长率为 46.5%。

庞大的患者市场和高速的增长潜力，让国内药企也对KRAS趋之若鹜。根据药渡网数据，KRAS 是 2021 年度中国生物医药融资额最高的 TOP10 靶点之一。

数据来源药渡网

根据不完全统计，目前国内共有近 19 款 KRAS G12C 抑制剂进入临床试验阶段，其中国产 13 款，其中除了再鼎之前引入的Adagrasib和百济神州引入的sotorasib之外，进展最快的是益方生物的 D-1553（II 期临床）和加科思的 JAB-21822（临床 I/II 期），另外勤浩、劲方、贝达、恒瑞、豪森、达晴等也均有布局。

其中，益方生物的 D-1553 是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，目前在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等多个国家及地区开展了国际多中心临床试验，此前已被 CDE 纳入突破性治疗品种名单，预计最快 2023 年进入临床 III 期。

加科思在今年9月完成了JAB-21822 在国内 II 期关键性临床试验的首例患者给药。当前，JAB-21822 正在中国、美国及欧洲同步开展单药及联合用药临床研究，包括单药治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、胰腺导管癌以及结直肠癌；与 EGFR 单抗联合用药；以及与自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联合用药等。

作为首个被人类发现的致癌基因，KRAS已经告别“不可成药”历史，未来还有很长的路要走。安进和Mirati的两款药都是针对KRAS G12C，而KRAS G12C突变只是该靶点细分的一个种类。所以，或许无论对于任何一家药企来说，仅靠着KRAS G12C抑制剂也很难成为重磅药物。

如此多的企业抢先布局，无疑推高了KRAS在国内的研发热度，但另一方面，也有人担心，KRAS会不会陷入研发内卷，成为下一个PD-1?而谁又能在这样激烈的竞争去率先突出重围？益方和加科思能否保持住先发优势？

较量，才刚刚开始。