全球新药进展早知道4.15

药物研发进展

1.欧康维视过敏性结膜炎新药申报上市

4月14日，欧康维视宣布，其具有抗敏特性的强效及高选择性组胺H1受体拮抗剂OT-1001（ZERVIATE）的新药上市申请已于2023年4月12日获药监局受理。OT-1001由Nicox Ophthalmics研发，是西替利嗪的新型眼用制剂，目前已获FDA批准上市，用于治疗过敏性结膜炎相关的眼痒。西替利嗪是第二代抗组胺药，与组织胺受体结合可减少肿胀、瘙痒及血管舒张，同时它对P物质、神经肽及炎症介质的释放有抑制作用，具有良好的的抗炎功效。2022年3月，OT-1001（0.24%盐酸西替利嗪滴眼液）治疗过敏性结膜炎的中国III期临床试验达到主要终点指标并取得显著效果。该研究是一项随机、盲态、阳性对照、平行组多中心临床研究，总计招募了296例受试者。结果显示，OT-1001在第14天观察期前24小时内瘙痒评分较基线的变化这一主要疗效终点方面不逊于富马酸依美斯汀。OT-1001的安全性及耐受性良好，发生不良反应的患者比例与富马酸依美斯汀相比并无差异。

2.K 药+化疗有望年底获 FDA 批准，一线治疗 HER2 阴性胃癌

4 月 13 日，默沙东宣布，FDA 已接受 K 药联合化疗一线治疗 HER2 阴性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌的补充生物制剂许可申请（sBLA），PDUFA 日期定为 2023 年 12 月 16 日。本次适应症的上市申请主要是基于 III 期 KEYNOTE-859 研究的积极数据。KEYNOTE-859 研究旨在评估 Keytruda 联合 PF（5-氟尿嘧啶+顺铂）或 CAPOX（卡培他滨+奥利沙铂）对比安慰剂联合PF/CAPOX 一线治疗 HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌或 GEJ 腺癌患者的疗效和安全性，主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）等。该研究共纳入 1579 例患者，结果显示达到主要研究终点在总体人群（无论 PD-L1 表达如何）中，中位随访 31.0 个月（范围 15.3-46.3 个月）后，与单独化疗相比，KEYTRUDA 联合化疗显著改善了患者的总体生存率（OS）显著延长（12.9 个月 vs 11.5 个月），且死亡风险降低了22%（HR = 0.78; 95%CI, 0.70-0.87; p<0.0001）。在安全性方面，接受 Keytruda 联合化疗的患者中，发生 3-5 级治疗相关不良事件（TRAEs）的比例为 59.4%，而对照组为 51.1%。

3.FDA拒绝礼来IL-23抑制剂新药上市申请

4月13日，礼来宣布收到FDA就mirikizumab用于治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）的 生物制剂许可申请（BLA） 发出的完整回复函（CRL）。FDA拒绝批准了礼来的溃疡性结肠炎新药IL-23抑制剂mirikizumab，表示对mirikizumab的生产制造过程发出了疑虑，但对药物临床数据、安全性以及标签没有担忧。礼来的新药mirikizumab是一种人源化lgG4单抗，靶向结合IL-23的p19亚基，开发用于治疗多种免疫性疾病。包括斑块型银屑病 (PsO) 、溃疡性结肠炎 (UC) 及克罗恩病(CD)等。UC是一种炎症性肠病，可能引起严重和使人衰弱的症状，干扰日常生活。此前礼来在2022年美国消化疾病周(DDW)会议上公布了新型抗炎药mirikizumab治疗中重度活动性溃疡性结肠炎 (UC) 关键3期LUCENT-2研究(NCT03524092) 的详细结果。数据显示，接受mirikizumab维持治疗的患者中，有一半在一年后达到临床缓解(49.9%; n=182/365) ; 而在接受mirikizumab治疗实现临床缓解的患者中，几乎全部在一年后没有服用皮质类固醇，即实现无皮质类固醇临床缓解 (97.8%，n=178/182)。

4.瓴路药业CD19 ADC II期注册临床试验达到主要目的

4月12日，由瓴路药业和ADC Therapeutics创立的合资企业瓴路爱迪思于宣布，旗下全球首个且唯一一个靶向CD19的抗体药物偶联物（ADC）药物Loncastuximab tesirine的II期注册临床试验OL-ADCT-402-001达到主要研究目的。该试验旨在评估Loncastuximab tesirine单药用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中国患者的有效性和安全性。基于这个临床研究结果，该产品在国内的上市许可申请计划近期向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交。Loncastuximab tesirine是一种靶向CD19的抗体偶联药物（ADC）。当Loncastuximab tesirine与表达CD19的肿瘤细胞结合时，会被细胞内化，随后释放吡咯并苯二氮杂䓬二聚体（PBD）细胞毒素。PBD与DNA小沟结合，形成强效的细胞毒性DNA链间交联，导致DNA复制停滞，阻断细胞周期从而导致肿瘤细胞死亡。而因PBD交联引起的DNA修复机制微小且易于隐藏，因此并不会改变DNA的结构。最终，Loncastuximab tesirine能够使细胞周期阻滞从而导致肿瘤细胞死亡。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Loncastuximab tesirine用于治疗至少接受过2线及以上系统治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成年患者，包括非特定类型的DLBCL、低分化淋巴瘤转化的DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤。

5.赛神医药启动新型Lp-PLA2抑制剂1期临床

4月12日，赛神医药（SciNeuro Pharmaceuticals）宣布，其开发的新型Lp-PLA2抑制剂SNP318已在澳大利亚进入1期临床试验。SNP318拟被开发用于治疗中枢神经系统疾病。赛神医药成立于2020年，是一家创新驱动、专注于神经科学的生物医药公司。根据赛神医药新闻稿，该公司专注于有人类生物学支持的靶点，这些靶点在调节基础生物学方面发挥着关键作用，通过此可以提高候选药物在临床开发中的成功率。成立以来，围绕针对神经退行性疾病的三个基本机制蛋白质病、免疫反应和血管健康，赛神医药已建立包括多款新型候选药物的产品管线，以解决神经退行性疾病和其它具有重大未满足需求的疾病。本次启动临床的SNP318是赛神医药开发的一种新型口服Lp-PLA2小分子抑制剂。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一种酶，它可水解低密度脂蛋白（LDL）上的氧化磷脂，产生溶血磷脂酰胆碱（lysoPC）。LysoPC是中枢神经系统和外周的一种有效促炎因子，会诱发血管炎症，从而导致大脑中的血管受损，包括血脑屏障。因此，赛神医药拟开发SNP318用于治疗中枢神经系统疾病。据赛神医药新闻稿介绍，口服Lp-PLA2抑制剂的全身给药先前已被证明可以修复血管系统，包括血脑屏障和血视网膜屏障，这为阿尔茨海默病和糖尿病性黄斑水肿提供了临床益处的证据。

6.康方卡度尼利单抗 + CD47 单抗获批临床

4 月 14 日，据 CDE 官网显示，康方卡度尼利单抗联合化疗联合或不联合抗 CD47 抗体 AK117 新辅助/辅助治疗可切除胃或胃食管结合部腺癌的临床试验申请获默示许可（受理号CXSL2300099）。卡度尼利单抗靶向 PD-1/CTLA4，是首款获批的国产双抗新药，也是全球首款上市的基于免疫检查点的双抗药。据康方生物介绍，卡度尼利单抗具有四大优势1）可阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路，它与PD-1和CTLA-4的结合能力与相应单靶点抗体相当；2）Fc段优化，一方面完全去除抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）/抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）效应，避免Fc介导免疫细胞活化引起的免疫不良反应；另一方面减少了抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）效应，从而能够减少IL-8释放以增强疗效，以及减少IL-6释放以降低免疫相关不良反应；3）稳定性是天然IgG4的100倍以上，为疗效发挥提供保障，且不与其他IgG结合，宿主蛋白残留低；4）抗肿瘤活性强，尤其在晚期宫颈癌中疗效凸出。当前康方正在开展多项卡度尼利单抗与 VEGFR2 单抗、TIGIT 单抗、CD73 单抗等药物的联合用药探索。

7.君实首个 siRNA 新药获批临床

4 月 13 日，CDE 官网显示，君实生物 1 类新药JS401 注射液临床试验申请获默示许可，用于治疗高脂血症（受理号CXHL2300136）。这是一款靶向 ANGPTL3 的代谢领域 siRNA 新药，据君实披露，为潜在国内首个该靶点 siRNA 药物。同时，这也是君实申报的首个 siRNA 新药。目前，君实已经初步搭建完毕 siRNA 药物研发平台。首发新药 JS401 可长期有效针对混合型高脂血症，具备 siRNA 类药物长效的显著优势；临床前评估显示，其体外 RGA 活性与 FIC 分子相当，猴原代肝细胞自由摄取活性和转基因小鼠蛋白抑制活性也均与 FIC 分子相当。目前，全球首款也是唯一一款已经上市的针对高脂血症的 siRNA 药物是诺华的 Inclisiran，这款药物也已经在国内申报上市。其靶点为 PCSK9，相较于其他按周/月给药的单抗而言，Inclisiran 半年一次皮下注射带来的巨大依从性优势使其备受瞩目，为了获得这款新药，诺华曾花费 97 亿美元以收购其原研公司 TMC。而针对PCSK9 靶点，国内企业目前的研发高度聚焦在单抗之上；而全球范围内，继单抗之后，siRNA、ASO 乃至口服药物都在高速涌现。如阿斯利康布局有 PCSK9 ASO 新药 AZD8233，联手龙头企业 Ionis，同时也正将其开发为口服制剂。

8.全球首款TGF-β/VEGF双抗获批临床

4月14日，CDE官网显示，武汉友芝友生物的VEGF/TGF-β双特异性抗体Y332获批临床，适应症为转移性或局部晚期实体瘤。这也是全球首款获批临床的VEGF/TGF-β双抗。转化生长因子-β（TGF-β）是一类调节细胞生长和分化的超家族，主要有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个亚型，研究显示各TGF-β亚型在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。较高水平的TGF-β与晚期恶性肿瘤的免疫逃逸、治疗抵抗（化疗、放疗、检查点抑制剂）和不良预后相关，目前全球有多个针对TGF-β通路的单抗/双抗/反义疗法药物临床在研。针对该靶点，目前全球仅有一款TGF-β1基因疗法Invossa获批上市，尚无TGF-β抗体类药物上市。Y332是基于友芝友生物Nano-YBODYTM平台技术设计开发而来的VEGF/TGF-β双特异性抗体。其可以特异性地结合血管内皮生长因子（VEGF）和TGF-β，起到抑制肿瘤新生血管形成和降低肿瘤转移发生等协同抑制肿瘤生长的多重作用。另外，泽璟制药开发了一款抗VEGF/TGF-β双功能抗体融合蛋白ZGGS18，其已于2022年8月16日获NMPA批准临床。

9.同宜医药第3款双配体偶联药物获批临床

4月14日，CDE网站显示，同宜医药开发的双配体偶联药物CBP-1019获临床试验默示许可，拟用于治疗转移或复发的叶酸受体和TRPV6受体双表达的晚期恶性肿瘤患者，包括但不限于晚期肺癌，晚期胰腺癌，晚期食管癌，晚期结直肠癌和晚期子宫内膜癌等。CBP-1019是同宜医药基于专有的Bi-XDC技术平台（BESTTM生物技术平台）研制的新一代双配体小分子药物偶联体，也是同宜医药第3款获批临床的双配体偶联药物。不同于基于第一代Bi-XDC平台开发的CBP-1008和CBP-1018，基于第二代Bi-XDC平台开发的CBP-1019的血浆稳定性更好且治疗窗口更宽。临床前研究表明，CBP-1019具有显著的抗肿瘤活性和良好的安全性。在包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌和消化道癌的多个肿瘤模型中，CBP-1019均表现出明显的抑瘤效果和剂量相关性，且动物体重无明显下降，表现出很好的安全性。该产品也已于今年1月获FDA批准临床。同宜医药计划在中、美开展CBP-1019在晚期恶性肿瘤患者中安全性和耐受性、药代动力学及初步疗效的非随机、开放、首次用于人体（FIH）的国际多中心I/II期临床研究。

行业资讯

1、10.2亿美元！启德医药TROP2 ADC授权海外

4月13日，Pyramid Biosciences宣布与启德医药达成了独家许可协议，获得在全球（除大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾））开发和商业化TROP2 ADC药物GQ1010的权益。根据协议条款，Pyramid将负责开发和商业化GQ1010，启德医药将获得2000万美元的预付款和10亿美元的额外里程碑付款，还将有资格从净销售额中获得从个位数到低两位数不等的分层版税。GQ1010是一种潜在的同类最佳TROP2 ADC，采用启德医药独特的位点特异性偶联技术，结合新型连接剂载荷，这可能导致ADC的稳定性、安全性和有效性的提高，主要治疗NSCLC, TNBC和其他实体瘤。GQ1010已显示出高度差异化的临床前特征，与更先进的TROP2 ADCs相比，GQ1010具有更宽的治疗窗口，这可能会转化为GQ1010的疗效和安全性的改善。目前已进入IND，预计将在未来12个月内开展临床。

2.济民可获得迈博药业奥马珠单抗药物中国市场独家推广权

4月13日，济民可集团宣布，集团旗下子公司江西济民可医药有限公司与迈博药业有限公司旗下子公司泰州迈博太科药业有限公司达成一项独家商业化合作协议，济民可将获得迈博药业CMAB007（奥马珠单抗）于中国（包括中国大陆香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区）市场的独家推广权，迈博药业将继续拥有CMAB007于中国市场除推广权以外的所有权利和权益。CMAB007(奥马珠单抗)是一种重组人源化抗免疫球蛋白E(IgE)单克隆抗体，作为全新候选药物用于治疗经过中╱高剂量吸入性糖皮质激素加长效的β受体激动剂治疗之后仍然得不到充分控制的哮喘患者。CMAB007的安全性及疗效已经由共4项临床试验，合计824名受试者接受该药物给药的结果所证实，该试验为中国规模最大的治疗哮喘的单抗临床试验。临床试验结果表明，CMAB007能以较低剂量的吸入性糖皮质激素改善哮喘患者的病情，同时降低急性哮喘发病的概率。CMAB007新药申请于2021年10月向国家药品监督管理局递交，已通过现场核查，有望成为首个在中国上市的国产奥马珠单抗药物。该药物未来计划拓展适应症到荨麻疹、过敏性鼻炎以及食物过敏，造福超过500万过敏性疾病患者。

情报来源:智慧芽新药情报库

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