靶向FRα！百奥泰完成针对实体瘤的ADC I 期临床首例患者给药

2022年7月17日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，百奥泰宣布，其在研产品靶向叶酸受体α（FRα）的抗体药物偶联物（ADC）BAT8006完成 I 期临床首例患者给药。

该试验是一项针对晚期实体肿瘤患者的多中心、剂量递增、开放的临床研究，旨在评估BAT8006在晚期实体瘤患者中的安全性与耐受性并初步确定 II 期推荐剂量。

公开资料显示，BAT8006是由百奥泰自主研发的重组人源化抗 FRα抗体与毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂，通过可剪切连接子连接而成。经一系列临床前研究表明

在功效方面，BAT8006具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，在ADC杀伤癌细胞后能释放并杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应，有效克服肿瘤细胞的异质性。

安全性方面，BAT8006具有很好的稳定性和安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低了脱靶毒性的风险。

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总体而言，BAT8006体内外药理研究中都表现出高效的抗肿瘤活性，此次BAT8006完成首例受试者给药的 ADC 药物，将肿瘤创新药领域研发再次推进一个重要里程碑。

走近FRα

FRα由FOLR1编码，是分子量38-40KD的细胞表面糖蛋白，最初发现是作为叶酸结合蛋白，1991年被作为肿瘤相关抗原被克隆。FRα是高亲和力FRs家族的一个成员，FRs家族还包括FRβ、FRγ和FRδ，它们分别由FOLR2、FOLR3和FOLR4编码。

FRα现已经被证实在正常细胞中几乎不表达；在非恶性组织中，只有肺部顶端支气管的上皮细胞，有一定比例的表达；在实体瘤中有广泛高表达，包括间皮瘤（72-100%），三阴性乳腺癌（35-68%），卵巢癌（76-89%），非小细胞肺癌（14-74%）。

▲FRα在肿瘤中的作用机制 图片来源参考资料2

FRα介导的叶酸内化和癌细胞号调节机制主要有四种

1.叶酸结合FRα可通过GP130共受体介导的JAK依赖性过程诱导STAT3激活。

2.FRα可与LYN酪氨酸激酶形成大分子复合物来调节PEAK1的磷酸化以促进ERK和STAT3激活。

3.GPI锚定的FRα在小窝囊泡中被内化，形成早期的内小体，这些内小体经历酸化和随后的降解与溶酶体融合释放FRα和叶酸。FRα随后被转移到细胞核，并直接作为转录因子发挥作用。

4.FRα充当叶酸转运体；快速增殖的细胞需要摄入足够的叶酸，以进行单碳代谢反应和DNA合成、修复和甲基化。

FRα在研管线布局

FRα在恶性肿瘤的特异性表达，使之成为肿瘤治疗极具开发潜力的新靶点。近年来针对该靶点的治疗药物在不同领域均不断被开发，主要包括

小分子药物偶联物（SMDC）如长春花叶素（vintafolide），与叶酸偶联，用于FRα靶向。

靶向FRα的疫苗用FRα mRNA改造的自体树突细胞通过T细胞介导，实现抗FRα免疫反应。

CAR-T细胞识别FRα的CAR-T细胞触发肿瘤细胞杀伤。

单克隆抗体（直接作用）对FRα的特异性识别导致抑制导致肿瘤细胞死亡。

单克隆抗体（免疫效应细胞参与）抗体将表达FRα的肿瘤细胞与携带Fc受体的免疫效应细胞联系起来，通过产生抗体依赖性效应细胞介导的细胞毒性、吞噬作用来增强效应细胞活化和靶向中和功能。

通过补体依赖性细胞毒性（CDC）激活杀伤癌细胞。

抗体偶联药物（ADC）由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成。ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内，通过溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。

值得一提的是，FRα从90年代被发现至今，尚无任何针对该靶点的新药获批上市。在众多领域中，ADC药物走在前列，其中，国内华东医药从Immunogen引进的FRα ADC新药IMGN853进展最快（III期临床）。

▲靶向FRα的ADC药物研发一览（医麦客整理） 

结语

FRα是癌症治疗中一个高度相关的靶点，虽然由于单药活性不足等原因在人源化单抗和小分子叶酸偶联药物中被“沉没”，但不能否认它作为抗癌靶点的天然优势。目前针对FRα的研究已经在IMGN853、MORAb-202以及STRO-002中均取得了积极进展，期待该靶点在ADC赛道杀出一条血路，未来或可能重新复刻一条PD-1辉煌之路！

参考资料

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