2022年基因测序行业研究概览

一、行业简介

1、行业概况

基因测序技术是生命科学的基础技术。基因测序技术（DNA Sequencing），是指获得目标DNA片段碱基（包括腺嘌呤A、胸腺嘧啶T、胞嘧啶C与鸟嘌呤G）排列顺序的技术。在基础生物学研究，以及包括医学诊断、生物技术开发、法医生物学、系统生物学、微生物学等不断拓展的多个其他应用领域中，基因测序技术已成为极其重要的专业技术之一。现代基因测序技术已经能帮助科学家获得人类基因组以及其他许多动植物和微生物物种的完整DNA序列。

随着基因测序技术逐步成熟，基因图谱“拼图”逐渐清晰，基因测序的试剂原材料和基因测序仪的普及度和渗透率加大，基因测序行业发展遵循“摩尔定律”——测序成本伴随技术成熟而下降。

2、市场规模

和体外诊断行业类似，基因测序行业最重要的便是上游行业中的基因测序仪和耗材。

学术研究为基因测序最大应用场景。2020年全球基因测序市场下游应用中学术研究占比为54%，为最大应用场景。基因测序仪的主要客户类型为学术研究、临床研究、制药和生物技术公司、医院和诊所以及其他类型，其中学术研究依然是目前测序仪的最大市场，且保持较快增长，预计复合年均增长率为11.5%，至2027年将达到53.2亿美元，占行业整体比例为50.6%。所以学术研究在较长时间内仍将是基因测序最主要的应用场景。

3、产业链分布

基因测序产业链上游包括基因测序仪器和试剂耗材生产供应商，中游是测序服务供应商，按照具体的技术应用场景分为生育健康、遗传病诊断、肿瘤基因组、微生物组、个人基因组、科技服务、基因大数据、基因编辑和基因合成，下游是以科研机构、政府、药企、医院以及广大人群为代表的测序相关应用或服务的终端消费者。目前占据上游市场主导的公司包括国外公司Illumina（因美纳）、Thermo Fisher（赛默飞世尔）、Pacbio，Nanopore和国内的华大智造，诺唯赞等公司。测序产业链中游的测序服务是产业链增速最快，占据最大测序市场的环节，代表性的公司包括华大基因、燃石医学、泛生子等。基因测序产业链下游，可以将需求传导到产业链的中上游。目前，下游逐步成熟的应用领域包括多组学研究、人群队列基因测序计划、新药研发和创新、微生物检测、无创产前检测、肿瘤基因检测、辅助生殖等。

这里需要特别指出的是，基因测序行业上游发展现状与体外诊断行业上游大体相同，核心试剂基本被跨国企业所垄断，因美纳、罗氏、赛默飞世尔、安捷伦等公司长期占据较高的市场份额。而国内以试剂原料作为主营业务的领军企业有贝瑞基因、达安基因、华因康基因等。

相较于试剂原料，国内在基因测序仪领域的发展势头更好，华大基因的子公司华大智造正在逐步实现“国产替代”，与国际基因测序龙头因美纳发生多起专利纠纷，但最终取得了诉讼程序上的胜利，实属不易。

上游技术壁垒高，处于巨头垄断状态。在整个基因测序的产业链中，上游技术要求最高，原因在于上游端测序平台需要掌握的核心技术包括 DNA 聚合酶、DNA 提取富集技术、光电技术等，因其整体性和复杂性形成技术壁垒。因此基因测序产业链上游的企业相对较少，市场份额集中。根据 Grand View Research 2020 年发布的市场报告数据显示，2019 年全球测序行业上游 Illumina 的市场占有率约为 74.1% ，Thermo Fisher 的市场占有率约为 13.6%，其他公司包括华大智造在内，共同占据约 12.3%的市场份额。由于技术壁垒限制，上游市场相对竞争格局更好，头部企业能够充分享受行业发展增长的红

利。

在中下游的应用端和消费端，基因测序技术应用场景颇为广泛，涉及到药物研发、疾病筛查、个性化诊疗方案定制等领域。由于基因测序许多底层技术和体外诊断免疫诊断技术相类似（都运用PCR、NGS、FISH等技术），所以两者难免有重合之处。

二、技术现状

经过多年的发展，基因测序行业的技术发展了四代，从第一代的Sanger测序法到第四代的纳米孔测序技术，中间经历了数十年发展。

1、技术简述

按照检测类别，各个细分技术如下表所示。

1、Sanger测序法

1977年Sanger发明了双脱氧核糖核酸链末端终止法，自上世纪90年代起，大量基因测序均采用半自动化毛细管电泳Sanger测序法。

该测序方法的主要步骤和原理如下

DNA片段扩增将碎片化的DNA连接到质粒载体中，跟随质粒进行自我复制；

循环测序加入一定比例带有荧光标记的、可以用来中断DNA合成反应的反应物，DNA复制过程中在任一位置都有可能终止，经历大量循环合成后将形成长短不同的、带末端标记的DNA链；

凝胶电泳通过凝胶电泳，DNA链将根据长短次序依次排开，利用放射自显影各链末端的荧光标记，实现DNA序列读取。

该技术的突出优势是长度长及高准确性，一次读取DNA片段长度可1,000bp，准确率可到99.99%；但测序通量低，耗时长，成本高，因此应用范围有限。

目前该技术主要用于单基因病多外显子的测序或者少量基因多位点的检测，以及验证高通量测序中出现的阳性结果。

虽然其他测序技术有很大的通量，但基于Sanger原理的毛细管电泳测序仍是超高精度测序的金标准，目前其他新发展的测序技术结果都必须应用Sanger测序技术对其结果进行认证。因此，该测序技术尚未完全被取代。

2、高通量测序

第二发展阶段的代表性测序技术主要是高通量测序技术，又称下一代测序技术（即Next Generation Sequencing, NGS），是目前也是未来较长时间内的主流基因测序技术。

高通量测序技术的核心思想是边合成边测序，即通过捕捉新合成的末端的标记来确定DNA的序列。该测序方法的主要步骤和原理如下

建库DNA碎片化，并添加接头到DNA片段两端；桥式扩增并形成DNA簇携带引物的DNA两端固定在测序芯片上，通过桥式PCR反应实现DNA扩增，以实现号放大，DNA在各自的位置解链后形成DNA簇，该DNA簇内的DNA完全相同；

边合成边测序反应体系内的4种碱基用不同的荧光标记分别标记，DNA簇中的各DNA链同步复制，每延伸一个碱基读取一次号，实现边合成边测序，且各DNA簇同时读取，实现高通量。

高通量测序的不同DNA片段固定在同一个基因芯片中同时边合成边测序，因此通量和速度大幅提高；但由于在高通量测序中，单个DNA必须扩增成由相同DNA组成的DNA簇，来增强荧光号强度从而读出DNA序列，随着DNA片段长度增长，在扩增过程中，碱基添加出现错误的概率也随之增加、且基因簇复制的协同性降低，将导致测序质量下降，这严格限制了高通量测序的读长（不超过500bp）。因此，高通量测序具有通量高、读长短的特点，需要在建库阶段打断DNA成为小片段，测序完毕后经由生物息技术作拼接，因此对实验技术和生物息技术有较高的要求。

高通量测序大幅降低了测序成本、缩短了测序时间，同时保持了较高的准确性，目前是基因测序主流技术，也是基因测序技术商业化应用普及的主要推动力。以人类基因组测序为例，高通量测序将一人份基因组测序的时间从数年缩短至一周，测序成本由上亿美金降低到数千美金甚至更低。

3、单分子测序

以Pacbio平台为代表的SMRT(Single-Molecule Real Time Sequencing,单分子实时测序)测序技术具有高通量、长读长的特点。

基本原理Pacbio仍然采用边合成边测序的原理，但实现了两个重要的技术突破。一个是将荧光分子标记在磷酸上，这样在反应停止且捕获荧光号以后，可直接随磷酸基团脱落，解决了因噪音污染导致的读长很短的问题；二是由于不需要PCR扩增，号的有效提取成为了关键。通过引入零模波导孔（ZMW）技术解决这一问题。在纳米室底部有一个孔径70nm的小孔，由于远远小于激光的波长，所以激光从底部照射时，只会照亮一个小的区域，提高了噪比。

4、纳米孔测序

纳米孔测序技术是单分子实时测序的新一代技术，主要是通过ssDNA或RNA模板分子通过纳米孔而带来的“电号”变化推测碱基组成进行实时测序。

基本原理当纳米孔充满导电液时，两端加上一定电压，分子模板通过纳米孔生成可测量电流。纳米孔的直径只能容纳一个核苷酸，单链模板就会在电场作用下依次通过纳米孔而引起电流强度变化，通过检测相应的电流峰判断碱基，实现实时测序。

三、代表性公司

由于行业的重叠性，部分体外诊断公司主营业务也涉及到了基因测序，这类公司我们也将其计算在内。有部分公司是体外诊断为主，在发展到一定技术基础上开始拓宽基因测序业务，例如艾德生物、圣湘生物等。有部分公司是一开始就聚焦基因测序，后期再拓宽到体外诊断和肿瘤早筛，例如华大基因、泛生子、燃石医学等。

1、国内

国内的知名基因测序公司有华大基因、达安基因、贝瑞基因等，这些公司专注于基因测序技术的延伸和拓展，本身属于“产品+服务”型公司，承接基因测序业务，同时售卖基因测序的试剂盒。当然，也有像华大智造这类专注于基因测序仪开发的公司，这类公司在国内目前很稀缺，是为数不多可以打破因美纳基因测序仪技术垄断的公司，值得长期关注。

华大智造自2016年成立以来，完成了对美国Complete Genomics收购后，已其技术为基础，掌握了基因测序、文库制备、实验自动化等多个领域的核心技术。公司陆续推出BGISEQ-1000、MGISEQ-2000等多个测序系统。华大智造作为国内测序设备智造标杆企业，高通量基因测序仪的研发和生产已处全球领先地位，是全球少数能实现量产临床级高通量测序仪的企业之一，打破国内被因美纳和赛默飞世尔两家老牌测序仪设备制造商垄断的局面。

2、国际

国际的知名基因测序公司有因美纳、罗氏、赛默飞世尔、牛津纳米孔公司等。

01、Illumina（因美纳）

Illumina是测序市场的龙头企业，成立于1998年，总部位于美国加利福尼亚圣地亚哥。1999年，Illumina仅仅是是一家拥有25人的初创公司，现在根据Illumina官方说法，“世界上90%以上的测序数据都由Illumina仪器产生”。

02、Thermo Fisher（赛默飞世尔）

Thermo Fisher Scientific前身为成立于1956年的热电公司，总部位于美国麻省，长期以来一直在仪器行业处于领导者地位。Thermo Fisher旗下业务板块众多，涵盖了生命科学解决方案、分析仪器、专业临床诊断、实验室产品及服务。

在基因检测领域，Thermo Fisher在血液肿瘤、体液活检、肿瘤检测等方向都有产品布局。在今年，公司与梅奥诊所在内的领先学术医疗中心建立合作关系，以加快开发和采用更精确和个性化的血液癌症诊断方法；并于加州大学旧金山分校开展新的临床和商业cGMP细胞疗法制造设施，以推进细胞和基因疗法的创新；以及与加州大学戴维斯分校开展一项研究合作，以支持快速扩大代谢组学的大型队列研究和临床研究。

03、Roche（罗氏）

Roche罗氏集团成立于1896年，总部位于瑞士巴塞尔。经营范围主要涉及药品、医疗诊断、维生素和精细化工、香精香料等四个领域。

在基因测序领域，罗氏具有基因测序仪、测序试剂、基因测序服务等产品，覆盖了较为完整的测序产业链。罗氏曾直接关闭了第二代测序仪产品线，在第三代测序领域投不断加码。2020年，罗氏收购了测序仪公司Stratos Genomics。在此之前，罗氏还曾收购纳米孔测序仪公司Genia Technologies，其纳米孔测序仪曾被寄予厚望。

04、Oxford Nanopore Technologies（牛津纳米孔）

Oxford Nanopore Technologies成立于2005年，目前是体外诊断领域独角兽企业。Oxford Nanopore的实时DNA/RNA纳米孔测序技术，使得ONT多次荣登百年科技杂志《麻省理工科技评论》“50家聪明公司”榜单，是英国估值最高的科技公司之一。其上市有助于加速第四代基因测序技术市场占有率提升、核心技术的研发突破、测序成本的稳步下降、准确率及精度的持续提升。

四、总结与讨论

从中长期角度来看，基因测序公司由于和体外诊断公司存在高度的业务重合性，所以在未来势必要面临更为激烈的行业竞争情况。基因测序公司能做的事，很多体外诊断公司也能做；但是体外诊断公司能做的事，基因测序公司不一定能做。

在未来，以下两个角度或许会是国内体外诊断公司的转型之道。

要利用好国产替代带来重大转型机遇。政策引导加上产业赋能助力基因测序行业的深度发展，以华大智造为代表的专注基因测序仪公司已经逐渐走上了国际舞台，在仪器性能和参数上并不逊于因美纳。要关注那些基因测序仪和基因测序试剂盒原材料的公司，这些公司在差异化竞争中可以分得一杯羹。

基因测序公司可以与一些创新药企业进行药物研发层面的合作，已经可以看到很多新型的基因测序公司开始向创新药产业靶点筛选和病理机制探索上靠拢，这也是未来的一个大方向。