医药生物全球视野–西南证券海外医药一周资讯（2019.9.15-2019.9.21）【西南...

【中国医药(600056)、股吧】行业正处于“师夷长技以自强”的多层次变革转型阶段，从政府到企业的新政策、新药、新技术将会在接下来一个很长的阶段不断向国际前沿齐。在此背景下，西南证券海外医药一周资讯以投资的眼光整合分享最有价值的国际医药领域进展，帮助投资者更快、更好的了解全球医药的发展方向，把握国内行业发展历史机遇，助中国早日从制药大国向制药强国转变！

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海外市场重磅新闻

•口服索马鲁肽获FDA正式批准

9月20日，FDA正式批准诺和诺德Rybelsus（口服索马鲁肽，每日1次）的上市申请，用于结合饮食和运动以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

诺和诺德是在2019/3/20提交了口服索马鲁肽的上市申请（NDA），由于使用了一张优先审评券，该项NDA得以按照优先审评程序在6个月内获得批准。诺和诺德同一天还提交了口服索马鲁肽用于降低成人2型糖尿病患者心血管事件风险的NDA，以及Ozempic（索马鲁肽皮下注射剂）用于降低成人2型糖尿病患者心血管事件风险的新适应症sNDA。由于这两项申请未使用优先审评券，走FDA的标准审评程序，预计要等到2020/1/20 获得批准。2019/4/26，诺和诺德向EMA提交了口服索马鲁肽用于2型糖尿病的上市申请。2019年7月，诺和诺德向日本PMDA提交了口服索马鲁肽的上市申请。

口服索马鲁肽申请上市以及获批的依据是10项PIONEER临床试验的结果，共涉及9543例2型糖尿病患者。PIONEER项目的一系列“头对头”临床试验分别证实了口服索马鲁肽在降低HbA1c、减轻体重方面较西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽具有显著优势（如下图），而且口服索马鲁肽具有与其他GLP-1药物一致的安全性和耐受性，最常见的不良事件主要是恶心。

索马鲁肽属于胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂。GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素，对包括胰腺、心脏和肝脏等在内的多种重要器官具有有益作用。GLP-1受体激动剂类药物的优在于可以有效控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生率，并且还有明显减轻体重、降心血管事件风险的获益。

GLP-1药物美中不足的一是，由于特定的多肽结构口服后会被胃酸降解，只能通过皮下注射给药。不过产业界一直在努力延长GLP-1药物的体内半衰期，减少给药次数，以及探索可以提高口服后生物利用度的制剂技术。目前全球范围内已经批准上市的GLP-1类药物有8款，每周注射1次的长效制剂有5款。市场上最主流的GLP-1药物主要是Victoza（利拉鲁肽，每日注射1次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射1次）、Ozempic（索马鲁肽，每周注射1次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射1次）。

由于GLP-1类药物对糖尿病患者有多重益处，每周注射1次的长效制剂也极大方便了患者的血糖管理，GLP-1药物的全球市场规模在Trulicity的带动下迅速做大。索马鲁肽作为诺和诺德开发的利拉鲁肽接班产品，每周1次皮下注射制剂Ozempic在2017年底首次获得FDA批准，2019上半年的全球销售收入就已经达到5.63亿美元，全年有望超过10亿美元成为重磅炸弹。

今天，口服索马鲁肽的上市将会帮助诺和诺德捍卫其在GLP-1药物市场的领军地位。首先，利拉鲁肽是当前唯一一个将“降低2型糖尿病患者的主要心血管事件风险”写在标签上的GLP-1药物，诺和诺德在GLP-1领域的基本盘非常稳；其次，索马鲁肽的每周1次皮下注射制剂Ozempic上市后增长势头凶猛，降低T2D患者心血管事件风险的新适应症明年1月就有望获得FDA批准，将与Trulicity正面竞争。在SUSTAIN 7研究中，索马鲁肽1mg, 0.5mg的降糖、减重效果优于度拉糖肽1.5mg, 0.75mg（如下图）。最后，口服索马鲁肽是诺和诺德的王炸，每日1次口服给药，摆脱了注射带来的不便和心理折磨，同时有优于利拉鲁肽（每周注射1次）、恩格列净（SGLT-2）、西格列汀（DPP-4）等主流药物的降糖和减重效果，对患者和医生都有极大的吸引力。

据统计，2017年全球糖尿病患者人数已达4.25亿。由于不可治愈性以及人口老龄化加速，预计2045年全球糖尿病患者人数将达到6.29亿。因此糖尿病是全球最大的药物市场之一，2018年研品牌降糖药的年全球市场规模就已达到420亿美元，其中注射剂（胰岛素、GLP-1）合计290亿美元，占69%；口服制剂（DPP-4、SGLT-2）合计130亿美元，占31%。

如果按照作用机制类别再细分一下的话，胰岛素作为1型糖尿病患者的必选方案以及2型糖尿病患者的末线护理方案，市场份额占到整个糖尿病药物市场的50%，但是受研专利到期、仿制药和价格压力的影响，胰岛素的全球市场份额已经出现停止增长甚至是下降的趋势。DPP-4类药物的现状同样如此。

GLP-1药物和SGLT-2药物是当下最受关注的降糖药类别，市场规模及份额都在稳步扩张。GLP-1药物具有明确的降糖、减重以及心血管获益，SGLT-2药物是不依赖于胰岛素直接促进糖排出的作用机制，也有明确的心血管获益证据，很多口服传统降糖药但控糖效果不佳的患者就会改用皮下注射GLP-1或口服SGLT-2抑制剂。不过SGLT-2抑制剂伴有生殖系统感染风险较高的缺，口服索马鲁肽获批上市后很可能会成为这类患者更理想的选择。

按照EvaluatePharma的预测，2024年全球TOP10降糖药里面，GLP-1和SGLT-2将会占据半壁江山，全球最畅销降糖药的宝座将不再属于胰岛素，而且TOP3降糖药里面都没有一款胰岛素了。索马鲁肽皮下注射剂的全球销售额到2024年预计可以达到52.8亿美元，口服索马鲁肽预计可以达到32.3亿美元。（novanordisk.com，医药魔方）

•诺华重磅IL-17A抑制剂达到3期临床终，有望扩展适应症

诺华（Novartis）公司宣布，其全球首个获批的全人源抗IL-17A单抗Cosentyx（secukinumab，司库奇尤单抗，俗称“苏金单抗”），在治疗非放射性轴性脊柱关节炎（nr-axSpA）的3期临床试验PREVENT中，达到主要临床终和所有次要终。诺华预计今年晚些时候向FDA递交监管申请。如果获得批准，这将是Cosentyx的第四个适应症。此前，诺华已经向欧洲药品管理局（EMA）递交该适应症的申请。

中轴型脊柱关节炎（axSpA）是影响骨盆关节和脊柱的一种脊柱关节炎，可表现为慢性炎症性背痛，脊柱僵硬，骨骼功能和活动能力受损。在其最严重的病例中，炎症可导致新生骨形成，使脊柱节段在固定的不动位置融合。根据X光放射学检测能否发现骶髂关节的损伤，axSpA可分为nr-axSpA和r-axSpA两类。nr-axSpA通常难以被诊断，不少患者诊断延迟且较难获得妥善治疗。

Cosentyx是首个可以直接抑制IL-17A的全人源生物制剂。IL-17A（白细胞介素17A）是参与银屑病关节炎（PsA），强直性脊柱炎（AS），和银屑病的炎症产生及疾病进展的核心致病因子，在发病机制中发挥关键性作用。Cosentyx能特异性结合任何来源的IL-17A，而且不妨碍其他细胞因子的正常工作。正因为靶精准，加上全人源抗体带来的更高安全性，该药在治疗炎症性疾病中体现出快速、持久的疗效及安全性。目前，Cosentyx已经获批治疗PsA，AS，以及银屑病，且在临床试验中治疗其它炎症性疾病。

共有555名nr-axSpA成人患者参与这一为期2年的随机，双盲，含安慰剂对照组的3期临床研究。这项研究旨在评估Cosentyx在治疗nr-axSpA患者中的疗效和安全性。试验结果显示，与安慰剂相比，接受Cosentyx治疗的患者的疾病活性显著降低，且具有临床意义。在16周时，达到脊柱关节炎国际协会评定40（ASAS40）标准的患者比例显著高于对照组，达到试验的主要终。Cosentyx同时达到了试验的所有次要终。ASAS40代表疾病体征和症状，如疼痛，炎症和功能改善40%。此外，Cosentyx还显示出与之前试验一致的安全性。这一试验的详细数据将在未来的医学会议上公布。（novartis.com，药德康明）

•同时在三个国家获批！Keytruda组合疗法获批治疗特定子宫内膜癌患者

默沙东（MSD）和卫材（Eisai）公司联合宣布，美国FDA批准默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda，与口服酪氨酸激酶抑制剂Lenvima联用，治疗特定晚期子宫内膜癌患者。这些患者不属于微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）类型。她们在接受前期全身性疗法后疾病继续进展，且无法接受治愈性手术或放疗。这是Keytruda和Lenvima组合在美国首次获批。

值得注意的是，这一加速批准（accelerated approval）是在FDA实时肿瘤学审评（RTOR）试项目下完成。而且依据FDA肿瘤卓越中心的另一试项目Orbis，FDA，澳大利亚和加拿大的药品监管机构同时对这一申请进行了审评，在今日同时在三个国家批准了这一申请。

子宫内膜癌如果在早期获得诊断，通常预后良好，然而对于接受全身性治疗后疾病继续进展的患者，她们的治疗选择非常有限。Keytruda是默沙东公司开发的重磅PD-1抑制剂，它已经获批治疗20多种适应症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌等等。Lenvima是卫材公司开发的酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制VEGFR1-3的活性，还能够抑制其它蛋白激酶活性，包括FGFR1-4， KIT和RET。它已经获批治疗肝细胞癌、肾细胞癌等癌症类型。

这一批准是基于名为KEYNOTE-146/Study 111的开放标签，单臂2期临床试验的结果。108名转移性子宫内膜癌患者参加了试验。在108名患者中，87%（94名）患者的肿瘤不属于MSI-H或dMMR。在这94名患者中，Keytruda和Lenvima组合达到38.3%的客观缓解率（95% CI, 29%-49%），完全缓解率为10.6%，部分缓解率为27.7%。在中位随访时间为18.7个月时，患者的中位缓解持续时间尚未达到。产生缓解的患者中69%生存期超过6个月。

“至少75%的子宫内膜癌患者不属于MSI-H或dMMR类型。这些患者急需新的治疗选择，”卫材公司副总裁兼肿瘤学部首席发现官（Chief Discovery Officer）Takashi Owa博士说：“我们很高兴今日的批准为这类患者提供了一款新的组合疗法。” （msd.com，【药明康德(603259)、股吧】）

•口服索马鲁肽获FDA正式批准

9月17日，强生旗下的杨森（Janssen）公司宣布，美国FDA已批准Erleada（apalutamide）治疗转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）。Apalutamide（阿帕他胺）是第2代非甾体雄激素受体（AR）抑制剂，它能阻断雄激素的作用，抑制肿瘤生长。2018年2月，FDA首次批准apalutamide上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者。它也是FDA批准的首个非转移性去势抵抗性前列腺癌的疗法。Erleada此次获得FDA扩大适应症批准，有可能通过延缓疾病进展和延长生存期，改变前列腺癌患者的治疗方式，无论疾病程度或既往多西他赛治疗史如何。

前列腺癌是全球男性第2大常见的肿瘤类型。过去十年，中国前列腺癌的发病率呈上升趋势，现已成为中国男性第五大常见癌症。转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC) ，也称为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），是指仍然对雄激素剥夺疗法（ADT）有反应并已扩散到身体其他部位的前列腺癌。一直以来去势内分泌治疗是晚期转移性前列腺癌的标准一线治疗方案，但几乎所有开始对去势治疗敏感的前列腺癌（HSPC）最终都会发展为去势抵抗（CRPC），一旦发展为去势抵抗，预后不佳，因此延迟进入去势抵抗是重要的治疗策略。

该项sNDA批准基于名为TITAN的3期临床研究。这是一项针对mCSPC患者的3期随机，安慰剂对照，双盲研究；纳入了23个国家的1,052名患者。该试验允许患者入组前接受过针对前列腺局部病灶的治疗和多西他赛（但疾病未进展）的治疗。该首次中期分析中，在总生存期（OS）和放射学无进展生存期（rPFS）双重主要终方面取得了统计学显著意义的改善。因其令业界惊艳的结果，该3期临床试验提前揭盲，并于7月初正式发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

TITAN研究结果显示，与安慰剂+ADT相比，Erleada+ADT显著延长了OS，死亡风险降低了33%（HR=0.67；95%CI，0.51-0.89；P=0.0053）。与安慰剂+ADT相比，Erleada+ADT也显著改善了rPFS，放射学进展或死亡风险降低了52%（HR=0.48；95%CI，0.39-0.60；P

•安全性良好，长期疗效持久，诺华公布SMA基因疗法最新结果

诺华（Novartis）旗下Aves公司宣布，其治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法Zolgensma（onasemnogeneabeparvovac-xioi）在名为SPR1NT和STR1VE的3期试验和名为START的1期试验中，获得新的积极中期结果。Zolgensma的治疗可将患者无事件生存期（event-free survival）延长到5岁，并且在疾病症状发生前开始治疗，可使患者达到在未接受治疗情况下无法达到的发育里程碑。值得注意的是，此前该公司报道有一名患者在试验中死亡，后续分析表明死因是由于呼吸道感染导致的缺氧缺血性大脑损伤。没有证据表明患者出现中枢神经系统炎症或毒性，以及与疗法相关的大脑损伤。

SMA是一种严重的神经肌肉疾病，患者由于运动神经元死亡导致进行性肌肉无力和瘫痪。SMA是由于编码运动神经生存蛋白（SMN）的SMN1基因上出现突变，导致SMN蛋白水平的缺失。SMA是导致婴儿死亡的首要遗传因素。根据SMN蛋白水平缺失的程度，SMA可以被分为几个类型。最严重的1型SMA患者通常由于迅速的神经元死亡和肌肉损伤，大部分（>90%）在24个月时就会去世或者需要永久性呼吸支持。

Zolgensma是由Aves公司开发的基因疗法，它将正常表达SMN蛋白的转基因装载在AAV9病毒载体中，并且对转基因进行了改良，提高它生成SMN蛋白的能力。它的设计旨在让患者接受一次治疗之后，能够在细胞中长期表达SMN蛋白，从而达到“治愈性”效果。

STR1VE是一项正在进行的3期临床试验，旨在评估年龄小于6个月的1型SMA患者接受Zolgensma治疗后的安全性和有效性。这些患者携带1-2个SMN2基因拷贝，并且其SMN1基因缺失或突变。截至到2019年5月31日的试验结果表明，与疾病的自然历史数据相比，Zolgensma的治疗可显著延长患者的无事件生存期，并且明显改善1型SMA患者的运动能力。在这些患者中，有13名患者可以在不协助的情况下做起来至少30秒。

此外，还有1名患者可以站立起来并且在协助下行走。在美国试验的患者中，CHOP-INTEND评分在接受基因疗法一个月后平均提高6.7，在3个月后平均提高11.7。在欧洲试验的患者中，这一数字分别为6.4和10.6。这表明了患者的运动能力与基线相比得到提高，而这一指标与患者能否达到预期的发育里程碑紧密相关。

名为START的1期长期随访研究数据表明，截至到2019年5月31日，参加长期随访的10名患者都存活并继续保持着发育里程碑。这些患者在接受一次性基因疗法之后的平均随访时间为3.9年。两名接受Zolgensma治疗后，未接受nusinersen治疗的患者还可以在协助下站立。

总体来说，没有新的安全性问题被发现。以上3个试验的详细数据将在2019年欧洲儿科神经学会大会（EPNS）上公布。此外，值得一提的是，此前，一名婴儿在一项3期试验中死亡的消息曾传出。对此，可能会发出关于使用Zolgensma的安全警告。但经过研究人员对该患者死因的进一步分析，该担忧可以被解除。

“Zolgensma给那些从来不敢期望他们的孩子能够达到运动能力里程碑的家庭带来了希望。试验结果证明，Zolgensma能对患有1型SMA的孩子产生改变一生的影响，”Aves首席医学官Olga Santiago医学博士说：“对SMA患者来说，能够尽早开始治疗是非常重要，这样才能阻止不可逆的运动神经元丢失，并使爬行、坐着和行走等主要运动能力里程碑的实现成为可能。”（novartis.com，药德康明）

•礼来Abemaciclib的3期研究MONARCHplus达到主要终

9月19日，礼来制药宣布，MONARCH plus预先计划的期中分析数据显示，该研究达到了其主要研究终即在以中国患者为主的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性中证实Abemaciclib联合芳香酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）显示出具有显著统计学意义的无进展生存期的延长。（lilly.com，新浪医药新闻）

•罗氏囊获第27项突破性疗法认定，它的哪些免疫学疗法值得关注？

罗氏（Roche）公司宣布，该公司开发的CD20抗体Gazyva获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗狼疮性肾炎。这是罗氏公司获得的第27项突破性疗法。除了Gazyva以外，在本周“罗氏医药日”活动中，罗氏还介绍了另一款免疫学在研疗法etrolizumab。今天，药明康德内容团队将与读者分享这两项值得关注的创新免疫学疗法的最新进展。

Gazyva是一款对抗体Fc片段进行糖基化改造（glycoengineered）的抗CD20抗体，它具有更好的清除外周和组织中B细胞的能力。近年来的科学研究显示，组织中存在的B细胞在狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）中起到重要作用，它们需要被完全清除。今日，基于一项Gazyva与标准疗法联用的2期试验结果，美国FDA授予Gazyva突破性疗法认定，用于治疗狼疮性肾炎成人患者。

狼疮性肾炎是一种严重且可能危及生命的肾脏疾病，是系统性红斑狼疮（SLE）的一种并发症。在全球范围内，有大约50万狼疮性肾炎患者。SLE是一种自身免疫性疾病，其主要症状有疲劳、关节炎、肌肉痛、皮疹、脱发、发热等，严重时会出现心、肺、肾等脏器损伤并危及生命。据估计，每10万人中有24人患有SLE。高达60％的SLE患者伴随狼疮性肾炎，其中25％的患者会发展为终末期肾脏病。在SLE患者中，大约90%是女性，其中来自非洲，亚洲和拉美地区的女性患者数量大约是白人女性患者数量的2到3倍。目前狼疮性肾炎没有获批的疗法，具有高度未被满足的需求。

该突破性疗法的认定是基于一项名为NOBILITY的随机，双盲，含安慰剂对照组的2期临床试验。该试验旨在比较Gazyva与标准疗法联用（霉酚酸酯或霉酚酸，和皮质类固醇），与安慰剂和标准疗法联用相比，在治疗狼疮性肾炎成人患者中的安全性和有效性。共有126名患者参与这一试验，结果显示，Gazyva与标准疗法的联合使用，在一年内肾脏达到完全缓解（CRR）的患者比例显著高于对照组，达到试验的主要终。Gazyva同时达到了试验的关键性次要终。此外，Gazyva还显示出良好的安全性。这一试验的详细数据将在未来的医学会议上公布。

“狼疮性肾炎是一种可能危及生命的肾脏炎症，最常影响女性患者，目前急需新的治疗方案，”罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning医学博士说：“罗氏致力于开发Gazyva作为狼疮性肾炎的潜在新疗法，并计划明年开始招募患者参加3期试验。”

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海外投融资新闻

•囊获首款创新给药型偏头痛疗法，丹麦灵北19.5亿美元收购Alder

9月16日，丹麦灵北（Lundbeck）和Alder BioPharmaceuticals就Lundbeck收购Alder达成最终协议。根据协议条款，Lundbeck将开始对Alder所有已发行股票的要约收购。该交易的净现金价值高达19.5亿美元（约130亿丹麦克朗）。

-    获得Alder一款静脉注射（IV）的偏头痛新药eptinezumab，增强Lundbeck领先的脑部疾病领域治疗产品组合

-    Eptinezumab是一种预防偏头痛的研究性单克隆抗体（mAb），靶向降钙素基因相关肽（CGRP），其在FDA新药申请的PDUFA日期是2020年2月21日

-    如果获得批准，eptinezumab将成为美国首款预防偏头痛的IV CGRP疗法

-    Lundbeck打算在全球开发和推广eptinezumab

-    此次收购将进一步增强Lundbeck的抗体工艺和开发能力

Alder是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过新型治疗性抗体的发现，开发和商业化来改变偏头痛治疗。通过这次收购，Lundbeck将继续扩脑部疾病领域的产品管线，将其领先的“best-in-class”疗法带给患者；同时进一步增强其在脑部疾病领域生物药创新能力。

Alder正在开发用于成人偏头痛预防性治疗的eptinezumab。Eptinezumab是一种研究性单克隆抗体（mAb），每季度通过静脉输注给药30分钟。Eptinezumab能够高特异性和强效抑制降钙素基因相关肽（CGRP），一种调节和引发偏头痛的重要神经肽。如果获得美国FDA批准，它将成为第一款用于预防偏头痛的IV CGRP疗法。Alder还在开发ALD1910，一种针对垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）预防偏头痛的单克隆抗体药物。Eptinezumab与ALD1910一起，将帮助Lundbeck成为偏头痛和其他疼痛疾病的新兴领导者。

Alder于2019年2月向FDA提交了eptinezumab的生物制剂许可申请（BLA），FDA的PDUFA行动日期是2020年2月21日。Lundbeck希望2020年向欧盟递交eptinezumab的上市申请，也计划在包括中国和日本在内的世界其他国家和地区递交上市申请。

•囊获首款创新给药型偏头痛疗法，丹麦灵北19.5亿美元收购Alder

9月16日，丹麦灵北（Lundbeck）和Alder BioPharmaceuticals就Lundbeck收购Alder达成最终协议。根据协议条款，Lundbeck将开始对Alder所有已发行股票的要约收购。该交易的净现金价值高达19.5亿美元（约130亿丹麦克朗）

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学术前沿

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 Cell 子刊：

科学家发现抑制黑色素瘤脑转移的关键靶！

黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，发病率也在逐年增加。与欧美主要分布在皮肤浅表的皮肤型不同，中国有约50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮肤的肢端型，更容易发生转移。

大脑是黑色素瘤的好发转移部位。有献报道，黑色素瘤脑转移的发生率为8%–46%，而在尸检中约有2/3的黑色素瘤患者有脑转移。脑转移为黑色素瘤发展的终末阶段，病情进展迅速，往往是患者致死的主要因。

近期，特拉维夫大学萨克勒医学院的一项新研究揭示了一种阻断黑色素瘤脑转移的方法。科学家们发现黑色素瘤细胞可通过“劫持”大脑中的一个炎症通路来进行脑转移，阻断该通路可以阻止这些转移的发展。研究结果于8月13日发表在 Cell Report上

领导该研究的 Neta Erez 教授提到：“黑色素瘤脑转移患者的预后非常严峻。了解脑转移是如何发生的以及发生的因是当今癌症研究人员面临的一个紧迫挑战。”

在这项研究中，科学家们利用自发黑色素瘤脑转移小鼠模型研究了黑色素瘤在大脑微环境中的相互作用。

该模型以黑色素瘤细胞（RMS细胞，来源于Ret黑色素瘤转基因小鼠）皮下植入为基础。发肿瘤切除后的自发转移病理过程显示，星形胶质细胞增生和神经炎症是在大脑微转移形成过程中发生的。星形胶质细胞促进了脑内黑色素瘤细胞的初始生长。

具体来说，星形胶质细胞被黑色素瘤分泌因子激活，上调多种促炎因子的表达，其中CXCL10是上调最高的因子。

CXCL10是一种已知的T细胞趋化剂，通过其同源受体CXCR3发挥作用。有研究证明，在多发性硬化和病毒性中枢神经系统感染中，星形胶质细胞通过分泌CXCL10来调节T细胞向大脑的募集。因此，科学家们假设黑色素瘤细胞劫持了这一生理途径，促使其向大脑转移。

为了验证这一假设，他们探讨了星形胶质细胞衍生的CXCL10在调节黑色素瘤细胞脑转移中的作用。

首先，他们发现在添加CXCL10中和抗体后，黑色素瘤细胞向星形胶质细胞的迁移作用显著减弱，表明星形胶质细胞诱导的黑色素瘤细胞迁移至少部分由CXCL10介导。

接着，他们继续研究了sBT-RMS（自发大脑趋向性转移RMS）细胞系的脑转移是否依赖于CXCL10。

一系列实验数据证明，星形胶质细胞衍生的CXCL10（而不是黑色素瘤细胞表达的CXCL10）在增强sBT-RMS细胞的脑转移能力方面起着决定性作用。

CXCL10-CXCR3轴之前被证明与黑色素瘤细胞的肺趋向性有关。然而，星形胶质细胞源性CXCL10通过这个号轴促进黑色素瘤细胞的大脑趋向性作用尚不清楚。

于是，通过进一步研究，科学家们发现CXCL10的受体CXCR3在大脑趋向性黑色素瘤细胞中高度表达，在促进黑色素瘤细胞脑转移方面具有重要作用。

那么CXCR3是否可能是抑制黑色素瘤脑向转移的潜在治疗靶呢？

体外实验结果显示， CXCR3的下调显著抑制（60%–70%）了黑色素瘤细胞向星形胶质细胞迁移，表明靶向黑色素瘤细胞上的CXCR3可能对治疗有益。

受到这一结果的鼓舞，科学家们继续研究了CXCR3在体内促进黑色素瘤细胞大脑趋向性的作用。小鼠实验表明，CXCR3基因敲除可使黑色素瘤脑转移的发生率降低38%，与体外实验结果一致。

这些数据支持CXCL10-CXCR3轴通过与星形胶质细胞的相互作用介导黑色素瘤细胞的脑转移。CXCL10-CXCR3轴可能是一个潜在治疗靶。

•Scienc子刊 |胰腺癌防御堡垒被攻破！吉西他滨联合这种短肽，有效清除肿瘤细胞

胰腺癌是生存率最差的癌症，5年生存率低于8%。其预后如此之差有多方面的因：一是胰腺癌的早期诊断非常困难，没有可感受的肿瘤块或早期临床症状，导致大多数胰腺癌患者被确诊时已处于晚期转移阶段，失去了“早治疗、早治愈”的机会，往往在确诊后3–4个月内死亡。另外，与许多其他癌症不同，大多数胰腺肿瘤细胞周围会形成厚厚的防御壁，这种“结缔组织增生性间质”阻止了化疗药物到达肿瘤，使得化疗药物甚至免疫治疗药物都无法很好地发挥作用。

最近荷兰特特大学的科学家们发现了减少胰腺癌间质的关键靶，并且，他们还发现了一种肽，将这种肽和细胞抑制剂结合使用可使肿瘤体积大幅度减小，相关研究结果于9月4日发表在 Science Advances上。

“我们能减少间质吗？我们能找到减少间质的关键要素吗？”这是领导该研究的 Jai Prakash 教授及其团队一开始提出的问题。经过许多对比研究，一种名为ITGA5的整合素α5蛋白被证明对维持胰腺星状细胞表型至关重要，而胰腺星状细胞是癌间质的关键效应细胞——成纤维细胞的主要来源。

ITGA5在人胰腺导管腺癌（PDAC, 90%的胰腺癌属于这种类型）中表达强烈，而在正常胰腺组织中没有表达（下图A），并且其在肿瘤中的表达明显高于邻近的非肿瘤组织（下图D）。

此外，ITGA5被证明对胰腺癌患者的生存率起决定性作用。分析显示，ITGA5的过度表达与总生存期（OS）显著降低有关（下图C）。

接着，科学家们对137例患者的肿瘤组织进行了检并通过广泛的生物学实验证明，从生物学角度靶向ITGA5可以有效减少癌间质，使药物能更好地接近肿瘤。但下一个关键问题是：他们能否找到一种有效阻断ITGA5的物质？

经过艰苦的筛选工作，科学家们发现了一个关键的短肽，命名为AV3，它隐藏在我们身体中一种叫做纤维粘连蛋白的大分子糖蛋白中。AV3是抗ITGA5的最佳候选者，能特异性地结合ITGA5，抑制人胰腺星状细胞的分化，从而显著减少结缔组织增生。

接下来，科学家们深入探讨了AV3与化疗药物吉西他滨联合治疗的效果。

在人胰腺癌细胞（PANC-1/MIA PaCa-2细胞）与人胰腺星状细胞（hPSCs）共培养的成球实验中，数据显示，与仅用吉西他滨或AV3处理相比，两者联用共同治疗后的肿瘤体积更小。

鉴于体外的良好实验结果，科学家们继续在小鼠肿瘤模型（共注射人胰腺癌细胞和hPSCs）中进行研究。他们发现单独采用AV3治疗对肿瘤生长抑制作用微弱，但与对照组相比，AV3和吉西他滨联合治疗可使肿瘤体积减小75%，且明显优于单独使用吉西他滨的疗效（下图A）。

由于AV3在体内表现出良好的的抗间质和增强化疗效果的作用，科学家们又在患者源性异种移植（patient-derivedxenograft，PDX）小鼠模型中研究了其作用。

将从患者身上分离出的胰腺肿瘤移植到小鼠体内，采用吉西他滨和/或AV3治疗。如预期的那样，吉西他滨与AV3联合治疗效果最好，可显著抑制肿瘤的生长。

缩小肿瘤的体积，为患者提供了手术的可能性。但是根据 Jai Prakash 的说法，更高剂量的AV3与细胞抑制剂共同作用甚至可以使肿瘤完全消除。

当然，在进行人体试验前有必要确定AV3的安全性。可喜的是，到目前为止，AV3治疗在两种小鼠模型实验中均未显示出任何毒性作用。在AV3被证明是安全的之后，其与细胞抑制剂联合使用的临床试验将在批准流程后进行。

Jai Prakash 为这种肽申请了专利，并在荷兰科学研究组织和欧盟的支持下成立了一家名为 ScarTec Therapeutics 的公司，以加速新型药物的引入。该公司正积极寻求投资以开发这种肽，并希望在不久的将来能将其提供给患者。

Jai Prakash 表示，如果成功获得所需的投资，第一个人体内的研究预计在2021年进行，而对病人的治疗研究可以在2022–2023年启动。

•《自然》：首开先河！明星抗癌疗法CAR-T还能治疗心脏病

心血管疾病和癌症，是全世界“数一数二”的健康杀手。如果有一种疗法可以同时剑指两大杀手，无疑将造福无数患者。

顶尖学术期刊《自然》日前上线了一篇重磅研究，来自美国宾夕法尼亚大学的科学家们展示了一种癌症免疫疗法治疗心脏病的巨大潜力。利用经基因改造的免疫细胞，研究人员帮助高血压性心脏病小鼠恢复心脏功能。这项结果为开发心脏病免疫疗法提供了概念验证。

说到CAR-T细胞，很多人知道它是抗癌领域迅速崛起的一项新疗法。简单来说，这种治疗的理是通过基因工程的改造，让癌症患者的免疫T细胞装上识别癌细胞的“嵌合抗受体”（简称CAR），从而精准摧毁癌细胞。CAR-T细胞疗法已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗一些白血病和淋巴瘤，取得了卓越的疗效。

 “用患者自己的细胞来对抗癌症，是过去十年里最有前景的研究突破之一。” 此次研究的通讯作者Jonathan Epstein教授说。不过，作为世界知名的心脏病专家，他对CAR-T细胞疗法的兴趣和别人不同：“让我们兴奋的是，我们能利用同样类型的技术来解决其他广泛的常见病。”

心脏病就是一类最为常见的疾病。在很多类型的心脏病中，患者常会出现一种叫作“心肌纤维化”（cardiac fibrosis）的情况，心脏内会因此形成瘢痕。过度心肌纤维化导致心脏弹性下降，影响心脏供血功能，是心血管疾病发病和死亡的重要因。

然而，目前没有直接针对过度心肌纤维化的疗法，也很少有干预措施可以改善这类患者的心脏功能。

Epstein教授领衔的研究团队尝试用CAR-T细胞疗法来填补这一空白。从心肌纤维化的产生因来，是构成心脏的重要细胞——成纤维细胞在慢性炎症或心脏受损后发生了活化，造成细胞外基质沉积。如果去除活化的心脏成纤维细胞，可以缓解心脏僵硬。

顺着这一思路，研究团队开始设计靶向和去除活化成纤维细胞的工程化T细胞。

第一步，研究人员在小鼠模型上展开概念验证。利用遗传学方法，他们让小鼠的心肌成纤维细胞上表达一种人工抗。在用试剂处理后，这些小鼠出现的症状与高血压引起的心脏病类似，包括左心室肥大、收缩和舒张功能障碍，以及多处心肌纤维化。

随后，研究团队用工程化T细胞处理了一组小鼠。这些T细胞的表面带有相应受体，理论上可以特异靶向那些表达了人工抗的成纤维细胞。经过4周，接受“治疗”的小鼠表现出心脏纤维化显著少于对照的可喜现象。

验证这种策略的可行性后，研究人员开始寻找真正由活化成纤维细胞特异表达的蛋白，作为细胞疗法的靶标。为此，他们首先利用RNA序列数据库，分析心脏病患者和健康人的心脏成纤维细胞在基因表达上有什么显著差别，从中找出了一种候选靶蛋白：成纤维细胞活化蛋白（FAP）。

接着，利用和抗癌CAR-T细胞相同的理，研究者将T细胞设计为靶向FAP的CAR-T细胞，分两次输注到高血压性心脏病模型小鼠体内。

治疗结果非常明显！改造后的CAR-T细胞可以识别FAP蛋白，并显著减少了心肌纤维化。不仅如此，小鼠心脏的收缩和舒张功能也在4周时间内得到了改善。

“我们的研究结果表明，工程化T细胞或许不止用于治疗癌症，还可以拓展成为心脏病的有效疗法。”第一作者Haig Aghajanian博士总结道。

尽管已从细胞因子水平、心肌毒性相关基因的表达等多方面在小鼠模型上检验了安全性，作者仍指出，在用于治疗人类心脏病之前，需要做更多的工作来最大程度地降低安全风险，并确定本研究鉴定出的蛋白是否是最佳治疗靶标。

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海外医药公司2019年H1核心数据

强生

   诺华

   百健

葛兰素史克

阿斯利康

百时美施贵宝   罗氏艾伯维   赛诺菲    拜耳

辉瑞美国默克礼来安进吉利德

再生元诺和诺德

海外药企2019H1总结：汇集全球龙头药企财报精华，掌握一线研发、重磅品种动态

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