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【朴素研究】中国肺癌用药市场现状及投资分析创:谢

  • 作者:1号门
  • 2018-12-20 10:49:28
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【朴素研究】中国肺癌用药市场现状及投资分析

创: 谢斌 朴素资本 昨天

2018年年初一部《我不是药神》哭众人,近日央视名嘴李咏壮年而殁,今年因罹患癌症去世的名人还有李敖、单田芳、臧天朔.....随着生活水平、医疗技术的提高,人均寿命的得到不断提升,但恶性肿瘤一直是人类生命健康的拦路虎,过去我们治疗手段是通过“化疗”、“放疗”;随着生命科学的进步,“靶向药物”、“细胞免疫疗法”给癌症患者带来了曙光;未来随着精准医疗及生命科学的发展,癌症将不再是绝症而成为慢性疾病。

作者:谢斌

来源:朴素资本(ID:pusu-capital)

2018年2月,国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。由于全国肿瘤登记中心的数据一般滞后3年,本次报告发布数据为全国肿瘤登记中心收集汇总全国肿瘤登记处2014年登记资料。据统计,2014年全国恶性肿瘤估计新发病例数380.4万例(男性211.4万例,女性169.0万例),平均每分钟有7个人被确诊为癌症。肿瘤发病率为278.07/10万(男性为301.67/10万,女性为253.29/10万),0-74岁累积发病率为21.58%,均高出世界平均水平。

按发病例数排位,肺癌位居全国发病首位,每年发病约78.1万,其后依次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分别位居男女性发病的第1位。而各地区因为环境、饮食习惯各异,恶性肿瘤发病率也各不相同。

各地区肿瘤年龄别发病率、死亡率趋势相似。肺、结直肠、胃、肝癌在东、中、西部地区均较常见,东、西部地区女性乳腺癌较常见,中部地区食管癌较常见。东、中、西部地区主要肿瘤死因均为肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌。

2012年全球恶性肿瘤发病与死亡调显示,肺癌是世界范围內男性新发病例、死亡病例最高的肿瘤,发展中国家男性肺癌新发病例数远超排在第2位的肝癌,但在发达国家中前列腺癌已超越肺癌成为新发病例最多的癌症。我国各地区男性肺癌发病率、死亡率均排名第一,中部地地区男性肺癌年龄标化发病率、死亡率最高,这可能与我国男性较高的吸烟率有关。肺癌在全世界女性中发病率排名第3、死亡率排名第2,发达国家女性肺癌新发病例数低于乳腺癌与结直肠癌,肺癌死亡病例数排名第1,发展中国家女性肺癌新发病例数低于乳腺癌与宫颈癌,肺癌死亡病例数低于乳腺癌。

本将就肺癌的治疗现状以及肺癌治疗药物的研发、应用进行探讨。

1肺癌的诊断与治疗

肺癌是严重危害人民生命和健康的常见病,肺癌的临床表现复杂,一般可归纳为发肿块、胸内蔓延、远处播散及肺癌的肺外表现等症状。肺癌的治疗效果多年来一直没有显著提高,总的治愈率仅为10%左右,其因一方面由于其生物学特性十分复杂、恶性程度高且多药耐药。另一方面关键还在80%以上的肺癌在确诊时已属晚期,而早期诊断是提高治愈率的有效途径。

1. 肺癌的早期诊断

定期体:胸透、胸片仍是目前肺癌早期诊断的最有效的方法。现在尚无准确、敏感的肿瘤标志物。

基础医学的研究成果让肿瘤的早期诊断出现了新的转机,利用检测外周血及痰中癌基因、抑癌基因及微卫星不稳定性的改变来达到真正意义上的早期诊断。ras基因家族、erb-B族癌基因;p53抑癌基因;第3、6、9条染色体上的微卫星位。英国的Ahrendt应用支气管肺泡灌洗液(BAL)检测K-ras基因、突变的p53基因以及15个敏感的微卫星位,结果明显提高了肺癌的早期诊断率。

2. 肺癌的分类

肺癌起源于支气管粘膜上皮,癌肿可向支气管腔内或临近的肺组织生长,并可通过淋巴、血行或经支气管转移扩散。癌瘤生长速度和转移扩散的情况与其组织学类型、分化程度等生物学特性有一定关系。

肺癌的分布情况,右肺多于左肺,上叶多于下叶。从主支气管到细支气管均可发生癌肿,起源于主支气管、肺叶支气管的肺癌,位置靠近肺门者,称为中央型肺癌;起源于肺段支气管以下的肺癌,位置在肺的周围部分者,称为周围性肺癌。

临床一般将肺癌分为下列四种类型。

① 鳞形细胞癌(鳞癌):肺癌占比50%,为第一高发类型,男性居多;

② 未分化癌:第二高发类型,多见于男性;

③ 腺癌:多见于女性;

④ 肺泡细胞癌:发病率最低,多见于女性;

从治疗角度出发,目前世界上均倾向于将两类生物学行为不同的肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞性肺癌(NSCLC)。

小细胞肺癌约占支气管源性肺癌的15%-20%,小细胞肺癌确诊时,肿瘤处于局限期的患者约占30%,其余处于广泛期,当肿瘤扩散到锁骨上区以外时即为广泛期。 相较于其他类型的肺癌,小细胞肺癌有更好的化疗及放疗疗效。但因为小细胞肺癌确诊时肿瘤很可能已经广泛扩散,小细胞肺癌往往很难治愈。

非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌,与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%,约75%的患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低。

临床肺癌的分期有TNM分期、ZPS分期,目前广泛采用为TNM分期,根据发生部位、大小及扩散程度的一种临床分期,细分为Ⅰ期、Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期。

3. 肺癌的治疗

美国临床肿瘤学会(ASCO)、中国临床肿瘤学会(CSCO)每年都会更新肺癌诊疗指南(含小细胞治疗指南和非小细胞治疗指南),将最新的治疗方法和有效的治疗药物进行增补。

化疗和放疗目前仍是治疗小细胞肺癌的最主要方法,放化疗近期疗效都较好,有效率在80%以上。60%左右治疗后可达完全缓解,但远期结果较差,5年生存率较低,近年来一个重大的发展是加入外科治疗。 小细胞肺癌(SCLC)的治疗特:占肺癌10-25%,平均自然生存期仅3-6个月。

目前有效的化疗药物包括烷化剂,阿霉素类,鬼臼类等,此外天然药物如紫杉醇类、喜树碱类、异长春花碱类均能取得一定的治疗效果。

则上,一期及二期非小细胞肺癌的主要治疗方法是手术切除,第一期后期在手术后是否还需要追加化疗仍然见仁见智。第二期病患在手术后则是应该要追加标准的含铂类化疗。

第三期非小细胞肺癌因病情较为复杂,所以必须视个案的特性来做多型式治疗,有的个案可以和第二期病患一样,先手术切除,再追加标准化学治疗;有的个案则建议先化学治疗,然后才以手术切除;有的甚至是先化学治疗,接着以手术切除,然后再追加化疗及放疗;也有个案不适合手术,一开始便用化疗加放疗。

第四期非小细胞肺癌的治疗目标是控制病情、缓解症状以及改善生活品质。因为癌症已经扩散,所以治疗上是以全身性的药物治疗为主。药物的选择主要先肿瘤的细胞型别和是否有独特的基因突变,如果有而且又有有效的靶向药,则应该是治疗的首选。对不适合靶向药的病患,化疗则是标准治疗,若再加上抗血管新生药物则可以加强治疗的效果。

4. 肺癌的靶向治疗

肺癌的靶很多,包含EGFR、K-Ras、ALK等十几个靶,不同人种靶发生率不一样,例如中国人EGFR靶发生率为44%,而高加索人EGFR发生率为9%。对中国非小细胞肺癌患者来说,最有临床价值(有着效果良好的对应新药,而且在中国能买到)的靶有三个:EGFR,ALK和ROS1,它们代表了超过半数肺腺癌的情况。

对于携带不同基因突变的肺癌患者,肺癌治疗指南推荐的药物是比较明确的:

EGFR敏感突变(19号外显子缺失或L858R突变):

一代靶向药易瑞沙,特罗凯和凯美纳,二代药吉泰瑞,三代药泰瑞沙

ALK融合突变:赛可瑞

ROS1融合突变:赛可瑞

2013-2017年上半年的近五年间,美国FDA批准了10个非小细胞肺癌治疗新药。其中5个靶向小分子药物是勃林格殷格翰的阿法替尼(Gilotrif)、诺华的色瑞替尼(Zykadia)、阿斯利康的奥希替尼(Tagrisso)、罗氏的阿雷替尼(Alecensa)和武田的布吉他滨(Alunbrig)。

5. 肿瘤免疫疗法

肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年,肿瘤免疫治疗的好消息不断,目前已在多种肿瘤如黑色素瘤,非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性,多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA(Food and Drug Administration, FDA)批准临床应用。

目前在非小细胞肺癌领域应用的PD-1、PD-L1产品有Opdivo(纳武单抗,俗称O药)、Keytruda(派姆单抗,俗称K药)、Tecentriq(阿特珠单抗,俗称T药),目前O药已经进入中国并纳入医保,为国内患者带来治愈希望。

2肺癌市场用药现状

1. 市场持续扩增,已达300亿规模

2015年我国重城市公立医院肺癌化疗药物市场已达65.09亿元,同比上一年增长了5.61%,保守测算中国肺癌治疗市场已达到260亿元的市场规模。根据国家癌症中心2015年的统计数据,我国每年新发肺癌病例约为70万,中国肺癌发病率每年增长高达26.9%。随着抗癌药物及其相关仿制药的上市,部分靶向药物进入医保后,中国抗肺癌药已超过300亿元市场规模。国内样本医院临床常用的化疗药物有34个,排在前十位的是:紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、替吉奥、吉西他滨、乌苯美司、吉非替尼、埃克替尼、索拉非尼、厄洛替尼。肺癌TOP 10药物用药金额占据肺癌化疗市场的78.75%,公开数据显示,中国重城市公立医院使用紫杉醇用药金额约为14亿元,而整体市场规模已经超过25亿元。

2. 国内外用药差异明显,新药市场空间巨大

随着精准医疗时代的到来,抗肿瘤药物治疗显示出个性化治疗、差异化治法、靶向治疗、免疫治疗和组合治疗的市场新特。在国家政策给力、医疗保障逐年完善的大环境下,小分子靶向药物逐渐进入人们视野

据米内网HDM系统数据,2015年我国重城市公立医院肺癌小分子靶向药物用药金额达8.16亿元,同比上一年增长12.02%,而2014年增长率高达47.76%。TOP 5药物按用药金额排序是吉非替尼、埃克替尼、索拉非尼、厄洛替尼和阿帕替尼。据业内人士测算,国内市场已超过50亿元的规模。

目前国内样本医院治疗肺癌的药物品种基本已与国际接轨,培美曲塞、厄洛替尼、埃克替尼、吉非替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、重组改构人肿瘤坏死因子(天恩福)、重组人血管内皮抑制素(恩度)等均已在临床上使用。

目前,在医疗保险和患者可用于医疗支出等多方面因素的影响下,国内外肺癌治疗市场主打品种仍存在一定差异。总体来,国际抗肿瘤市场上主要以单抗类和替尼类分子靶向药物为主;而在国内,以紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、表柔比星、卡铂、异环磷酰胺为代表的细胞毒药物一直是重选择的治疗方案。

《国家医保目录》2017版新收载的治疗肺癌的药物有埃克替尼、吉非替尼、重组人血管内皮抑制素、贝伐珠单抗、厄洛替尼、拉帕替尼、阿帕替尼和索拉非尼等8个品种,全面改变了肺癌治疗药物品种结构。

2018年,万众瞩目的单抗药物纳武利尤单抗(O药)和帕博利珠单抗(K药)获批上市。2018年10月,国家医疗保障局发布《关于将17种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》,公布了新纳入医保报销的12个实体肿瘤药和5个血液肿瘤药。肺癌领域药物有五个,包括阿法替尼、安替罗尼、奥西替尼、赛睿替尼及克唑替尼。

随着这些国际主流的靶向药物、单抗在国内获批上市,尤其是纳入医保后将为我国肺癌患者带来福音,与此同时,国内肺癌市场将发生巨变,传统化药会面临较大压力。

3 国内外新药及研发现状

1. 靶向药物的春天

过去10年间肺癌治疗有了长足迈进,非小细胞肺癌化疗已经初步形成共识,采用靶向药物与顺铂加多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨等中的一种或者几种,选择不同的组合,可以达到提高疗效、降低毒性反应的目的。

据不完全统计,全球已开发上市的40多个小分子靶向药物中,治疗晚期非小细胞肺癌的小分子靶向口服药已有10个品种,分别是厄洛替尼、奥希替尼、达拉非尼、曲美替尼、克唑替尼、吉非替尼、阿雷替尼、埃克替尼、色瑞替尼、阿法替尼。目前,我国已批准7个非小细胞肺癌小分子靶向口服药物的注册(见表1)。

2013-2017年上半年的近五年间,美国FDA批准了10个非小细胞肺癌治疗新药。其中5个靶向小分子药物是勃林格殷格翰的阿法替尼(Gilotrif)、诺华的色瑞替尼(Zykadia)、阿斯利康的奥希替尼(Tagrisso)、罗氏的阿雷替尼(Alecensa)和武田的布吉他滨(Alunbrig)。另外五个生物抗体是百时美施贵宝的纳武单抗(Opdivo)、默沙东的派姆单抗(Keytruda)、礼来的雷莫芦单抗(Cyramza)和那特珠单抗(Portrazza)、罗氏的阿特珠单抗(Tecentriq)(见表二)。

替尼类小分子靶向药2001年问世,至2017年已上市的TOP40替尼类小分子靶向药全球销售额达260亿美元,同比上一年增长了13.54%。其中,治疗晚期非小细胞肺癌的小分子靶向药物占据18%(见图1、图2)。

2. 细胞免疫疗法——新的希望

PD-1因治疗美国前总统卡特的黑色素瘤一战成名,PD-1/PD-L1目前已经陆续被美国FDA和欧盟EMA批准用在非小细胞肺癌、肾癌的治疗中,其它实体瘤适应症也正在审批当中。

目前应用于肺癌治疗的PD-1产品有Opdivo(欧狄沃)、keytruda(可瑞达)、Tecentriq。

Opdivo:(nivolumab,纳武单抗)(俗称“O药”),BMS公司开发。Opdivo通过抑制细胞上一种叫PD-1蛋白的细胞通路而发挥作用,PD-1蛋白可阻断人体免疫系统对癌细胞进行攻。Opdivo适用于先前已使用铂类为基础化疗治疗的患者,二线治疗铂类药物化疗后疾病进展的鳞状NSCLC;二线治疗非鳞状NSCLC。

keytruda:(pembrolizumab,派姆单抗)(俗称“k药”),Merk公司开发。Keytruda是阻断被称为PD-1的细胞通路第一个被批准的药物,二线治疗PD-L1阳性NSCLC。。

Tecentriq:(atezolizumab,阿特珠单抗)(俗称”T”药),罗氏旗下Genentech开发,主要用于铂类药物治疗后疾病进展,以及适合接受EGFR或ALK靶向药物治疗后疾病进展的转移性NSCLC。

《国家医保目录》2017版新收载的治疗肺癌的药物有埃克替尼、吉非替尼、重组人血管内皮抑制素、贝伐珠单抗、厄洛替尼、拉帕替尼、阿帕替尼和索拉非尼等8个品种,全面改变了肺癌治疗药物品种结构。过去10年间肺癌治疗有了长足迈进,非小细胞肺癌化疗已经初步形成共识,采用靶向药物与顺铂加多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨等中的一种或者几种,选择不同的组合,可以达到提高疗效、降低毒性反应的目的。

4研发进展

1. 全球研发进展

截止2018年11月1日,肺癌领域共有1373项新药临床试验研究,临床早期研究占主导地位——处于1期的有599项试验,处于2期的有586项试验,处于3期的有188项试验(注:有些药物可能同时进行多个试验)。自从2018年1月以来,肺癌新药的临床试验新增了336项,其中,处于1期的有139项,处于2期的有162项,处于3期的有35项。

肺癌新药的临床试验的研究主要集中在美国,亚洲和欧洲。按照临床试验的研究机构所在地统计,前5位的国家或地区是:美国800项,中国大陆258项,西班牙209项,法国180项和韩国176项。(注:可能有多中心临床试验)。

正在主导进行肺癌新药临床试验占据多数的公司分别是:阿斯利康49项,诺华31项,百时美施贵宝26项,礼来24项,罗氏22项和默沙东21项。

肺癌新药临床试验平均招募受试者分别是:1期107名,2期143名,3期582名。

从2018年10月1日至31日,共有32个新发布的肺癌新药临床试验。其中,处于1期的有8项,处于2期的有19项,处于3期的有5项。 (药明康德)

2. 国内研发进展

国内靶向肺癌治疗药物成功上市的品种有埃克替尼(贝达)、阿帕替尼(恒瑞)、奥西替尼(豪森)等等。

创新药目前临床在研的肺癌治疗药物以优势剂型(脂质体、乳剂)和靶向药物为主,尤其是埃克替尼的巨大的成功大大推动了国内靶向药物的开发。国内以EGFR为靶开发企业众多,目前以豪森为代表的第三代EGFR开发已经进入临床三期。

●创新药(靶向药物)

●仿制药

吉非替尼:齐鲁已经上市,科伦、石药、扬子江、美大康华、恒瑞、南京优科等已经完成BE试验,华海、江苏特奥等正在进行BE试验;

厄洛替尼:国内目前进行开发企业有9家,其中豪森和苏州特瑞已经受理上市申请,立泰完成BE试验,齐鲁、正大天晴、上海希迪、江苏万高、重庆华邦、瑞阳制药正在开展BE试验;

阿法替尼:齐鲁、扬子江、正大天晴、科伦、豪森均已完成BE试验;

●细胞治疗药物

●其它

国内目前在研的肺癌药物较多,本次统计未必全面,但是至少囊括了国内大多数在研产品,整体给我的感觉是研发过剩。

●“埃克替尼”

中国第一个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗肿瘤药物是贝达药业研发的埃克替尼,在“十二五”初获批,用于晚期非小细胞肺癌,商品名为“凯美纳”。埃克替尼是国家“十一五”和“十二五”科技重大专项的杰出成果,被授予国家科技进步奖一等奖,这是中国化学制药行业首次获此殊荣。埃克替尼拥有中国、美国和国际专利,在化学结构、分子作用机理、疗效等方面与吉非替尼、厄洛替尼类似,但具有更好的安全性,从而获得了国际临床肿瘤专家的高度评价。在国产替尼类临床用药的推动下,逐渐打破了西方药物垄断市场的局面。

据米内网数据及贝达药业公司年报数据,2016年我国重城市公立医院埃克替尼总体市场规模为2.14亿元;全国埃克替尼市场为10.35亿元,同比上一年增长13.36%。受药品进入医保降价等因素的影响,2017年国内埃克替尼总体市场为10.26亿元。埃克替尼纳入新版国家医保目录,以价换量似乎成为贝达药业的战略目标,但由于各地医保从方案制订到落地执行有较长的工作流程,市场的衔接困难给埃克替尼的销售带来了极大挑战,新药上市的红利进一步加剧了市场竞争。

●总结

国内目前肺癌在研药物众多,光是靶向1.1类药物就超过三十个,PD-1/PD-L1也有十余个,还有众多的仿制药。整体来说国内肺癌药物在研产品竞争激烈,同一靶药物开发者众多,临床试验开展可能不及预期,毕竟符合临床试验各项指标的受试者有限。

从研发企业来,国内在短短十年内诞生这么多新药/生物类似药,大部分是海归创业,包括第一个创靶向药物埃克替尼。国内企业包括上市公司都有重销售轻研发的传统,而研发的高投入、高风险、长周期决定了新药研发是烧钱的博弈。但伴随着医药市场的开放,越来越多的新药/好药进入国内,来依靠仿制药做销售的策略已经逐渐失效,同时新技术如细胞生物疗法对高发高危疾病的有效治疗催生了全球创新药物研发高潮。国内目前形成的研发格局是,海派创业如百济神州、基石药业;自建研发如恒瑞医药、丽珠集团;合作开发如众生药业+药明康德、三金制药+天演药业;也包括如复星医药这般通过并购、参股、获取代理权介入新药开发领域。

回归到肺癌领域,毫无疑问肺癌用药市场空间巨大,但是按照国际经验来,同一个靶前三个产品基本上会形成一个市场垄断,后来者除非在治疗效果/适应症上具备明显优势,否则很难抢占市场。当然,国情决定了我国医药市场与国际市场存在一定差异。一个药物的成功,除了产品本身在疗效的上面的优势外,良好的学术推广能力也是市场成功的关键。国内目前具备好的学术推广能力的企业不多,尤其是海归创业团队,大部分会将销售打包给CSO公司,国内目前CSO公司大都是不具备学术推广能力的伪CSO。

综合评估,要想从肺癌药物这个庞大而又竞争激烈的市场厮杀出位,首先是研发团队综合性强,包含药学药理、临床试验都要具备很好技术能力和外部协调能力;其次是具备生产转化能力,国内很多公司只有研发经验或者管理经验,如何建设、管理生产并非强项,当然MAH制度为研发型企业提供了一条便捷通道,但管控却也是一个难题;最后就是销售能力,好的销售策略是一个药物成功的必要因素,完善的产品线和成熟的销售队伍会降低营销成本且更有利于临床推广。最后归结一,产品的疗效决定了药物的市场,如果具备超出一般药物水平的显著疗效,则会显著弱化其它影响因素。

最后回到企业层面,在研发阶段产品疗效未知情况下,个人推荐参考以下要素:产品进度;产品管线;竞争对手;成熟体系。综合评估,肺癌领域新药推荐标的为恒瑞医药、贝达药业、豪森药业、齐鲁药业、和记黄埔。


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