首次！潜在解锁mRNA疗法新应用，Moderna公布最新试验结果

Moderna在2023年美国基因细胞治疗学会（ASGCT）年会上报告其用于治疗丙酸血症（PA）的在研mRNA-3927疗法的临床1/2期试验中期数据。根据新闻稿，这是mRNA疗法作为细胞内蛋白质替代疗法的首次临床试验结果公布。分析显示，试验展现初步疗效，且未观察到剂量限制毒性或因药物相关治疗伴发不良反应（TEAEs）而中止试验。该试验进入剂量扩展阶段。

丙酸血症是一种罕见、严重的遗传性代谢紊乱疾病，具有显著的发病率和死亡率，全球每10万-15万人中就有一位患者。PA是由编码丙酰辅酶A羧化酶（PCC）α或β亚基的基因（分别为PCCA和PCCB基因）的致病变异引起，导致PCC缺乏并随后积累有毒代谢产物。PA的特征是反复出现危及生命的代谢失代偿事件（MDEs）和多系统并发症。多系统并发症包括神经系统表现、心肌病、心律失常、生长迟缓、反复发生的胰腺炎、骨髓抑制和感染易感性。长期下来，有毒代谢产物的损害会引发各种器官的并发症。目前，还没有针对疾病根本原因治疗PA的疗法。

mRNA-3927是一种通过静脉给药、由脂质纳米颗粒（LNP）包裹的双mRNA疗法，该疗法编码PCCA和PCCB亚基蛋白以恢复肝脏中功能性PCC酶活性。通过编码细胞内蛋白，mRNA疗法可能在预防和治疗急性代谢失代偿中起作用。

这次所公布正在进行中的全球1/2期临床试验是一项多中心、开放标签试验，旨在评估mRNA-3927于1岁及以上确诊PA患者中的安全性、药效动力学和药代动力学。试验的主要终点是安全性和耐受性，而次要和探索性终点包括药理学，潜在血浆生物标志物的评估，以及MDEs的频率和持续时间。

分析显示，在已经给予的剂量下，mRNA-3927的耐受性良好，且显示出剂量依赖性的药理学初步迹象和可能的临床益处。迄今为止，共有16名参与者在五个剂量队列中接受mRNA-3927治疗。其中，有11名参与者完成试验并参加了开放标签延展研究，有5名参与者接受了mRNA-3927的治疗超过一年。在进行mRNA-3927治疗后，大多数在给药前12个月内报告过MDEs的参与者，在治疗后的MDEs发生率变低或不发生MDEs。安全性方面，没有观察到剂量限制毒性或由于药物相关TEAEs而导致试验中止。

根据行业媒体EnDPOints报道，这是Moderna首次分享替代细胞内失常或丢失蛋白质mRNA疗法的结果。若此技术在更大型的试验中被证明是安全和有效的，那么它可能会解锁mRNA的一系列新的应用。

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