AACR倒计时！这些临床研究入选“Late-Breaking Research”

美国东部时间4月14日，2023年美国癌症研究协会（AACR）年会即将拉开序幕。根据AACR官网息，本届大会有多项临床研究入选重磅摘要（Late-Breaking Research），这些研究涉及TCR疗法、第四代EGFR抑制剂、mRNA疗法、双特异性CAR、小激活RNA疗法、个性化癌症疫苗等创新产品，来自阿斯利康（AstraZeneca）、百济神州、赛诺菲（Sanofi）等公司。今天这篇文章里，我们将根据AACR摘要节选其中部分研究和产品进行简单介绍，仅供读者参阅。

Immunocore公司tebentafusp

作用机制TCR疗法

适应症葡萄膜黑色素瘤

本次大会研究人员将公布tebentafusp治疗转移性葡萄膜黑色素瘤患者眼眶病变的肿瘤反应证据。Tebentafusp是Immunocore公司在研的一款创新的双特异性蛋白，由两部分融合而成一端是具有高亲和力的可溶性T细胞受体，另一端是抗CD3的免疫效应结构域。这款疗法能特异性地靶向gp100，一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的抗原。2022年1月，该产品已获得美国FDA批准用于治疗特定的葡萄膜黑色素瘤。

Blueprint Medicines等BLU-945、奥希替尼

作用机制EGFR抑制剂

适应症非小细胞肺癌（NSCLC）

本次大会研究人员将公布的一项摘要显示，对于那些奥希替尼治疗效果不佳的EGFR L858R驱动NSCLC患者，或许可以用BLU-945与奥希替尼组合进行治疗。奥希替尼（泰瑞沙）是由阿斯利康开发的一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR-T790M耐药突变。BLU-945是Blueprint公司在研的一款第四代EGFR非共价酪氨酸激酶抑制剂，具有克服EGFR激活突变，与抑制T790M和C797S耐药突变的能力。再鼎医药拥有BLU-945在大中华区的开发权益。

Kintara TherapeuticsVAL-083

作用机制靶向DNA的小分子药物

适应症中枢神经系统肿瘤

本次大会上，研究人员将报告RELA融合阳性室管膜瘤和弥漫性中线胶质瘤使用VAL-083治疗的病例报告。公开资料显示，VAL-083是Kintara Therapeutics公司在研的一种靶向DNA的小分子药物，其设计在于通过引起鸟嘌呤N7位置的DNA交联，导致DNA双链断裂和癌细胞死亡。该产品能够轻易穿越血脑屏障，并在脑肿瘤组织中积累，因此有望用于治疗中枢神经系统肿瘤。室管膜瘤是一类罕见的中枢神经系统肿瘤，弥漫性中线胶质瘤则是一种致命的儿童中枢神经系统疾病。

此外，研究人员还将在本次大会上公布VAL-083治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者的研究结果。公开资料显示，MGMT是一种关键性DNA修复蛋白，会极大限制替莫唑胺治疗GBM的效果，是GBM重要的预后因子和疗效预测因子。而据Kintara公司官网介绍，研究表明，VAL-083不受这种DNA修复途径的影响，使得该产品有望解决GBM复发耐药的治疗挑战。

invIOs公司APN401

作用机制自体细胞疗法

适应症晚期实体瘤

本次大会研究人员将展示一项临床研究成果，一款代号为APN401的新型癌症治疗方法在两名晚期实体瘤患者中获得疾病稳定。APN401是invIOs公司在研的一款自体细胞疗法，它可以通过使用siRNA暂时减少自体外周血单核细胞（PBMC）中免疫检查点Cbl-b的表达，从而增强免疫反应。早前研究显示，Cbl-b沉默的自体PBMC可以在大约24小时内完成制造并回输给患者。

Elpis Biopharmaceuticals双特异性“武装”CAR

作用机制TACI/BCMA双特异性“武装”CAR

适应症多发性骨髓瘤

来自Elpis Biopharmaceuticals的研究人员将在本次大会上公布一款全人TACI/BCMA双特异性“武装”CAR的发现和开发，该产品拟用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。跨膜激活剂及钙调亲环素配基相互作用因子（TACI）是B细胞激活因子号的一个负向调节受体，对于调节B细胞数量和动态平衡起着关键的作用。BCMA是多发性骨髓瘤的重要潜在靶点。Elpis公司正在开发双重靶向“武装”CAR-T和双特异性抗体等多功能免疫疗法，旨在激活免疫系统以克服肿瘤抵抗力。

MiNA Therapeutics等MTL-CEBPA + 帕博利珠单抗

作用机制小激活RNA疗法、PD-1抑制剂

适应症实体瘤

本次大会研究人员将公布一项研究结果，证明小激活RNA疗法MTL-CEBPA联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，可调节对检查点阻断具有耐药性的实体瘤的肿瘤微环境（TME）。公开资料显示，MTL-CEBPA由脂质体纳米颗粒包裹的双链RNA组成，是一款特异性上调CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBP-α）的疗法。C/EBP-α是髓系细胞谱系决定和分化的主要调节因子。MTL-CEBPA旨在通过RNA激活机制将C/EBP-α蛋白恢复到正常水平，减少髓系细胞的免疫抑制作用。

Nouscom公司等NOUS-PEV

作用机制个性化癌症疫苗

适应症肿瘤

本次大会上，研究人员将会公布一款针对新抗原的个性化癌症免疫治疗产品NOUS-PEV。研究显示，该产品可诱导持久的肿瘤浸润记忆性T细胞。NOUS-PEV是一种基于载体的个性化癌症疫苗，表达了约60个通过下一代测序（NGS）鉴定的患者特异性新抗原。此前，一项评估NOUS-PEV与帕博利珠单抗联合使用的1期试验已验证了其安全性、耐受性、免疫原性和初步抗肿瘤活性，数据显示接种NOUS-PEV疫苗会引发明显的免疫反应。

赛诺菲/BioNTech等SAR441000 + cemiplimab

作用机制mRNA疗法、PD-1抑制剂

适应症晚期实体瘤

本次大会上，研究人员将公布SAR441000瘤内给药单药或联合PD-1抑制剂cemiplimab治疗晚期实体瘤患者的开放标签、多中心首次人体研究结果。公开资料显示，SAR441000是一款编码细胞因子的mRNA产品，由赛诺菲和BioNTech公司合作开发，目前处于临床1期阶段。Cemiplimab是再生元公司（Regeneron）在研的一款PD-1抑制剂，已获FDA批准治疗晚期基底细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、非小细胞肺癌等适应症。

Lumos Pharma公司indoximod

作用机制IDO通路抑制剂

适应症肿瘤疾病

研究人员将在本次大会上公布一项研究结果，显示indoximod或伊布替尼/indoximod为基础的临床化学免疫治疗可促使肿瘤外循环干细胞样前体CD8+ T细胞转化为克隆扩增、活化的效应细胞。公开资料显示，indoximod是Lumos Pharma公司（前身为NewLink Gics公司）在研的一款小分子IDO通路抑制剂。IDO通路能通过抑制T细胞的功能，对免疫响应产生调节，避免错误的免疫反应，比如防止孕妇的免疫系统对胎儿进行攻击。然而一些肿瘤会利用这一通路逃避免疫系统的攻击，IDO通路因此成为肿瘤免疫疗法的一个潜在靶点。

Curis公司CA-4948（emavusertib）

作用机制IRAK4抑制剂

适应症脑转移黑色素瘤

研究人员将在本次大会上公布一项研究结果，显示白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）抑制剂CA-4948（emavusertib）可以使脑转移黑色素瘤对抗PD-1单抗治疗敏感。公开资料显示，emavusertib是Curis公司在研的一款IRAK4抑制剂。IRAK4是Toll样受体（TLRs）和白细胞介素-1型受体（IL-1R）介导的炎症发生中的关键性蛋白，这些号通路的异常是多种炎症性疾病及肿瘤的潜在机制。研究表明，抑制IRAK4能显著减少肿瘤粘连形成，增加浸润性CD4+和CD8+ T细胞的丰度和活性，这些机制为IRAK4抑制剂与免疫检查点抑制剂联用奠定基础。

百济神州替雷利珠单抗

作用机制抗PD-1单抗

适应症非小细胞肺癌

在本次大会上，研究人员将公布RATIONALE 304和307研究中，替雷利珠单抗（tislelizumab）+化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的纵向ctDNA水平和临床结果。替雷利珠单抗是百济神州研发的一款人源化IgG4抗PD-1单抗。公开资料显示，RATIONALE 304研究是针对非鳞状NSCLC吸烟者与不吸烟者的一线治疗研究；RATIONALE 307研究是针对晚期鳞状NSCLC吸烟者与不吸烟者的一线治疗研究。

阿斯利康/和黄医药奥希替尼 + 赛沃替尼

作用机制EGFR-TKI、MET抑制剂

适应症非小细胞肺癌

本次大会上，研究人员将公布赛沃替尼和奥希替尼联合疗法在2期SAVANNAH研究中，针对接受过奥希替尼治疗的EGFR突变、 MET过表达/扩增的非小细胞肺癌患者，基线和治疗中基于血浆的基因组学作为结果预测因子。赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由和黄医药初步开发并与阿斯利康合作进行后续临床开发。SAVANNAH研究的结果已经于2022年8月在世界肺癌大会（WCLC）上首次公布。

除了上述研究，还有一些临床研究也入选了重磅摘要。限于篇幅，此处不再一一介绍。欢迎读者持续关注，和我们一起了解来自本届大会上的更多癌症研究领域的前沿动态。

参考资料

[1]AACR 大会官网. From 

[2] 各公司新闻稿及公开资料

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