潜在“first-in-class”NASH新药3期试验结果亮眼！上市申请递交在即

Madrigal Pharmaceuticals今日宣布其在研药品resmetirom于临床3期试验治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的积极结果。数据分析显示，试验达成两项肝脏组织学改善终点，这两项终点是FDA认为可预测患者临床获益性，并用以支持加速批准治疗带有肝纤维化NASH患者的指标。Madrigal预计在2023年上半年递交新药申请（NDA）并同时寻求此药物的快速批准。

NASH是一项严重、渐进式的肝病，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种晚期形式。据预估，NAFLD影响全球超过20%的成人，而其中的20%可能患有NASH。NASH的成因为肝脏不能正常代谢脂类和碳水化合物，造成肝脏过多脂肪堆积而引起慢性炎症，进而造成渐进式的肝纤维化（瘢痕形成），最终导致肝硬化，甚至是肝衰竭、肝癌与死亡。对于NASH病患，晚期纤维化与产生肝脏相关疾病与死亡的风险高度相关。这些疾病的每一个（发病）节点都受到特定通路失调的影响，这可能导致一系列的症状。发生NASH常见的风险因子包含肥胖、高血脂（例如高胆固醇与甘油三酯）以及2型糖尿病。目前世界上已经有超过1亿NASH患者，然而仍没有获批用于治疗NASH的疗法。

Resmetirom是一款靶向肝脏的潜在“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β受体在肝脏中的作用是肝脏正常功能的关键。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的研究已证实了resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。

图片来源123RF

这次所公布的MAESTRO-NASH试验共有966位符合资格的NASH患者入组，分别随机分配接受每日口服80 mg、100 mg resmetirom或安慰剂的治疗。患者在基线与治疗52周时接受肝脏活检评估，在超过950位可评估的患者中，数据分析显示，与安慰剂组相较，两个剂量的resmetirom皆达成双项主要终点，即（1）具NASH症状缓解与≥2分以上非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）下降且没有出现纤维化恶化情形（两个剂量皆p<0.0001）；（2）肝脏纤维化至少有一个阶段的改善，且没有出现NAS恶化（80 mg，p=0.0002与100 mg剂量，p<0.0001）。药物亦具潜力达成临床上具意义的低密度脂蛋白（LDL）的下降（关键次要终点，p<0.0001）。此外，在许多NASH的生物标志物和影像评估中也都显示药物的积极疗效。

▲MAESTRO-NASH试验临床疗效分析（图片来源参考资料[1]）

在试验中，resmetirom具良好的安全性与耐受性，与之前3期试验的结果一致。

Madrigal的研发总裁兼首席医学官说道“这些关键3期试验结果显示resmetirom具潜力帮助病患改善造成疾病进展的脂肪性肝炎与肝纤维化情形，这些与病患产生肝硬化与并发症相关。这些数据也加强我们对resmetirom在安全性与耐受性上的心。我们相这些3期试验数据提供NDA获批强而有力的基础，并支持其获加速批准用于治疗带有肝纤维化的NASH病患。”

参考资料

[1] Madrigal Announces Positive Topline Results from the Pivotal Phase 3 MAESTRO-NASH Clinical Trial of Resmetirom for the Treatment of NASH and Liver Fibrosis. Retrieved December 19, 2022 from

内容团队报道

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