合源生物CAR-T产品「赫基仑赛注射液」申报上市

12月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，合源生物已在中国递交其CAR-T产品赫基仑赛注射液（拟定）的上市申请，并获得受理，用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者。

根据研究人员在近日举行的第64届美国血液学会（ASH）年会上公布的数据，赫基仑赛注射液治疗这类患者显示出了持久的高缓解率，总体缓解率（ORR）达82.1%，中位随访9.3个月时，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到；显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性等优势。根据合源生物新闻稿，目前中国尚未有治疗成人r/r B-ALL的CAR-T产品获批上市，赫基仑赛注射液有望为这类患者带来一种新的治疗选择。

截图来源CDE官网

赫基仑赛注射液（CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）是一款靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，正在中国开展两项2期临床试验，针对的适应症分别为复发或难治性急性淋巴细胞白血病、复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。此前，该药已被中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入突破性治疗药物品种，并被美国FDA授予孤儿药资格。此外，该药用于治疗儿童及青少年（3-18周岁）r/r B-ALL患者的临床申请也已获得NMPA批准。

根据合源生物提供的息，赫基仑赛注射液本次申报上市的适应症为——用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病患者。在日前举行的ASH年会上，研究人员公布了赫基仑赛注射液针对该适应症的临床研究数据。该试验由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授担任主要研究者。入组患者在清淋（环磷酰胺联合氟达拉滨）预处理后接受赫基仑赛细胞注射液单次输注，目标剂量为0.5×108（±20%）CAR-T阳性细胞。主要研究终点为经独立评审委员会（IRC）评估的赫基仑赛回输后3个月时的总体缓解率（ORR），包括完全缓解（CR）和血细胞不完全恢复的完全缓解（CRi）。次要研究终点包括3个月内总体缓解率（ORR）、微小残留病阴性率（MRD-）、缓解持续时间（DOR）、无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。

截至2022年9月27日，39例成人r/r B-ALL患者接受了赫基仑赛注射液回输，细胞产品制备成功率100%，入组患者包含多项预后不良特征，包括难治患者比例高、肿瘤负荷高、携带与ALL预后不良密切相关的异常基因。试验数据显示

在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中，有32例患者达到缓解，3个月内的ORR为82.1%，其中CR率达66.7%（26/39）；在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中，经IRC评估有25例患者达到缓解，3个月时的ORR为64.1%，其中CR率达51.3%（20/39）；3个月时和3个月内达CR或CRi患者中微小残留病灶（MRD）阴性率分别为92.0%和100%；

接受赫基仑赛注射液治疗后，达到缓解（CR/CRi）的患者，显示出可获得持久的缓解，延长的无复发生存期和总生存期；对于回输后3个月时仍处于CR/CRi的患者（N=25），其DOR、RFS和OS显示出进一步延长趋势；后续是否接受移植对于DOR、RFS和OS无明显影响，即患者后续无论是否接受移植，均能表现出持续缓解和长期生存获益；

中位随访9.3个月，中位DOR未达到，预计12个月DOR率为66.7%，3个月时达到CR/CRi患者中12个月DOR率达80%；至数据截止日，在无后续造血干细胞移植的情况下，最长持续缓解时间已超过18个月，患者仍处于持续缓解中，并且在体内可检测到赫基仑赛细胞长期存续；

中位随访8.0个月，中位RFS和OS均未达到；3个月内达到CR/CRi患者中（N=32），预计12个月RFS率和OS率分别达64.4%和72.0%；3个月时达到CR/CRi患者中（N=25），预计12个月RFS率和OS率分别为80.0%和85.6%。

▲赫基仑赛注射液有效性数据总结（截图来源参考资料[1]）

安全性方面，在39例受试者中，33例受试者发生细胞因子释放综合征（CRS），大部分为1~2级CRS，仅4例受试者为3级及以上CRS；在39例受试者中，4例受试者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），仅3例受试者发生3级及以上ICANS；所有≥3级CRS和ICANS均得到缓解，无CRS/ICANS相关死亡事件发生；无非预期靶向CD19 CAR-T治疗导致的不良事件发生。

白血病是最常见的血液肿瘤之一，急性淋巴细胞白血病（ALL）约占所有白血病的15%，其中B淋巴细胞型-ALL（B-ALL）约占ALL的75%。成人B-ALL患者较儿童B-ALL患者整体生存更差。成人B-ALL初治后复发率高，约60%的患者最终会进展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者预后极差，严重危及生命，临床缺乏有效治疗手段。

赫基仑赛注射液的主要研究者、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副所院长、国家血液系统疾病临床医学研究中心主任王建祥教授表示“赫基仑赛注射液在治疗成人r/r B-ALL患者的关键性临床研究数据令人振奋，显示出高缓解率、深度缓解且持久稳定、并为患者带来长期生存获益，展现了显著的临床价值，将改写中国成人r/r B-ALL患者治疗现状。我们期待赫基仑赛注射液的早日获批上市，以满足中国乃至全球r/r B-ALL巨大未被满足的临床需求。同时，再次感谢赫基仑赛细胞注射液研发团队、临床研究者团队、尤其是受试患者为之付出的努力！”

合源生物首席执行官（CEO）吕璐璐博士表示，赫基仑赛注射液在已开展的r/r B-ALL的临床研究中已治疗了超过100例中国患者，在成人r/r B-ALL关键性临床研究达到主要终点的基础上，公司也已启动了儿童及青少年人群的注册临床研究。此外，她还表示，赫基仑赛注射液已获得FDA治疗急性淋巴细胞白血病的孤儿药资格，即将向FDA提交IND申请，期待为中国和全球患者带去更多治疗选择和希望。

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